PHYSIOLOGIE ET ENDOCRINOLOGIE DU SEIN

Le développement de la glande mammaire dépend de trois facteurs interdépendants : l'âge, la composition du tissu mammaire et l'environnement hormonal. L'organogenèse du sein est un phénomène tardif puisque l'essentiel de la croissance mammaire se fait après la puberté et qu'elle ne se termine qu'au cours de la première grossesse menée à terme.

1. ÉVOLUTION DE LA GLANDE MAMMAIRE AU COURS DE LA VIE

1.1. De la naissance à la puberté

A la naissance, les structures mammaires sont rudimentaires. Le sein reste quiescent pendant l'enfance et la croissance se limite à quelques canaux qui se terminent par des bourgeons constitués de cellules épithéliales.

1.2. La puberté

La croissance du sein est en général le premier signe de la puberté ; elle précède d'environ 2 ans la survenue des premières règles. C'est essentiellement l'estradiol sécrété par l'ovaire qui en est responsable. La prolactine, l'hormone de croissance et l'IGF 1 pourraient aussi jouer un rôle à ce stade.

1.2.1. Les modifications morphologiques

Elles sont classées en 5 stades (classification de Tanner)

• stade 1 (prépubertaire) : simple saillie du mamelon
  
• stade 2 : bourgeon mammaire, soulèvement du sein et de l'aréole
  
• stade 3 : élargissement de la saillie du sein et de l'aréole qui restent dans le même plan
  
• stade 4 : projection en avant de l'aréole et du mamelon qui forment une saillie distincte de celle du sein
  
• sstade 5 : sein adulte

1.2.2. les modifications histologiques

C'est une période de forte prolifération du tissu canaliculaire mammaire : formation de bourgeons solides qui se canalisent et s'entourent de tissu conjonctif lâche. Cette croissance s'accompagne d'un début de développement alvéolaire mais la différentiation sécrétoire définitive de l'épithélium ne se fera qu'au cours de la grossesse. Parallèlement, les tissus adipeux et fibreux s'accroissent et représentent à ce stade les 4/5 du sein.

1.3. Au cours du cycle

Le sein subit les modifications hormonales du cycle : en phase folliculaire, ils sont de petit volume, souples ; en phase lutéale, on observe un gonflement mammaire avec augmentation du volume et de la température.

Ces variations sont surtout liées à une augmentation de la perméabilité capillaire ; cependant, la composante glandulaire subit quelques variations avec une légère activité sécrétoire en 2deg. partie de cycle, bien qu'il n'y ait pas de véritable prolifération lobulaire au cours du cycle.

1.4. Grossesse et lactation

Le sein se prépare à la lactation dès le début de la grossesse : c'est une phase de croissance et de prolifération intense caractérisée par un rythme rapide des mitoses mais aussi des phénomènes d'apoptose (mort cellulaire). La différentiation sécrétoire se fait dans la seconde partie de la grossesse : formation des alvéoles mammaires à partir des bourgeons terminaux des canaux.

A la fin de la grossesse, les cellules alvéolaires se polarisent (captation des précurseurs du lait au pôle basal, excrétion du lait dans la lumière des canaux au pôle apical) et deviennent ainsi fonctionnelles. Cependant, la progestérone inhibe la lactation jusqu'à l'accouchement.

Après la délivrance, le taux des hormones stéro*diennes chute et la glande peut commencer à sécréter le lait, sous l'influence de la prolactine. A ce stade, on assiste à une hypertrophie des cellules alvéolaires. La prolactine stimule la synthèse et la sécrétion du lait tandis que l'ocytocine stimule la contraction des cellules myoépithéliales permettant l'éjection du lait dans les canaux galactophores.

Au moment du sevrage ou en l'absence d'allaitement, la glande mammaire involue : l'activité sécrétoire cesse, la glande retourne à un état moins différentié et reste au repos (ne subissant plus que de légères modifications liées au cycle) jusqu'à la grossesse suivante.

1.5. Après la ménopause

L'arrêt des sécrétions ovariennes provoquent l'involution progressive de la glande mammaire. Les lobules disparaissent et sont remplacés par du tissu fibreux et adipeux. Chez la femme âgée, les structures glandulaires sont réduites à quelques reliquats. Ceci explique la radiotransparence du sein et l'intérêt de la mammographie chez la femme ménopausée.

2. RÔLE DES HORMONES

Le sein est sensible à de nombreuses hormones :

• Stéroïdiennes : estradiol, progestérone, androgènes, cortisol
  
• Peptidiques : prolactine, hormone de croissance, insuline
  
• Elles agissent sur les cellules cibles par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques.
  
• Si tous les mécanismes en cause sont loin d'être compris, il est clair que la réponse mammaire aux différents stimuli ne dépend pas seulement des concentrations plasmatiques des différentes hormones mais aussi :
  - de facteurs autocrines et paracrines en particulier les facteurs de croissance

  - de l'environnement des cellules épithéliales : les adipocytes, les fibroblastes et surtout la matrice extracellulaire ont un rôle important dans la différentiation et le contrôle de la prolifération mammaire.

2.1. Facteurs hormonaux

2.1.1. Les estrogènes

Ils ont un rôle essentiel dans le développement mammaire. De nombreuses études in vitro ont montré qu'ils stimulaient la prolifération des cellules épithéliales. Le mode d'action des estrogènes sur le sein est beaucoup moins clair qu'il ne l'est au niveau de l'endomètre.

En effet, in vivo, ils n'ont pas d'effet prolifératif direct mais stimulent la production d'un certain nombre de facteurs de croissance (TGF[[alpha]], IGF1, PDGF) par les éléments de la matrice extracellulaire. Cependant, cette matrice extracellulaire, abondante sur le sein au repos est très réduite autour des bourgeons en croissance ; Ceci suggère un autre mécanisme d'action sans doute prépondérant des estrogènes : la matrice extracellulaire a un rôle inhibiteur sur la croissance du sein, les estrogènes agiraient en favorisant sa destruction locale permettant aux bourgeons mammaires de proliférer.

L'action stimulante des estrogènes pourrait comporter son propre frein en permettant la synthèse d'éléments (collagène IV) inhibant avec retard la multiplication cellulaire.

2.1.2. La progestérone

Elle est nécessaire à la différentiation lobulo-alvéolaire du sein.

Ses effets sur la prolifération épithéliale restent controversés : pour certains elle inhibe la prolifération cellulaire, pour d'autres elle est plutôt mitogène. In vivo et contrairement à ce qui se passe au niveau de l'endomètre, l'index mitotique des cellules épithéliales est maximal en phase lutéale. En fait, l'action de la progestérone n'est probablement pas univoque :

• effet mitogène sur les cellules dont la prolifération dépend de l'EGF, effet antimitogène sur celles dont la prolifération ne dépend pas de l'EGF.
  
• action antiproliférative sur l'épithélium canalaire et acineux, proliférative sur les terminaisons ductulolobulaires.
  
• effet biphasique dans le temps : prolifératif en phase lutéale précoce puis antiprolifératif.

Quoiqu'il en soit, les deux hormones, estradiol et progestérone, agissent en synergie et sont nécessaires au développement d'une glande apte à la lactation.

2.1.3. Les androgènes

Ils s'opposent à la croissance et à la différentiation cellulaire. Chez le foetus mâle, ils provoquent la nécrose de l'ébauche mammaire.

2.1.4. La prolactine

C'est l'hormone lactogène : après l'accouchement, la sécrétion intense de PRL provoque la montée laiteuse.

Elle a aussi un rôle dans la mammogénèse : elle contribue à la différentiation des alvéoles au cours de la grossesse ; elle potentialise l'action de l'estradiol sur les cellules épithéliales et possède in vivo un effet prolifératif.

2.1.5. Autres hormones

L'hormone de croissance (via l'IGF1 ? ), l'hormone lactogène placentaire, le cortisol interviennent également dans la mammogénèse.

2.2. Les facteurs de croissance

Ces facteurs produits localement par les cellules épithéliales et celles du stroma participent à de nombreux systèmes de régulation autocrine et paracrine de la croissance cellulaire.

Certains, comme l'IGF1, l'EGF, le TGF [[alpha]] sont des stimulants généraux de la croissance cellulaire.

D'autres comme le MDGF1 (Mammary Derived Growth Factor I), produit par les cellules épithéliales, sont plus spécifiques du tissu mammaire ; les estrogènes augmentent la sensibilité des cellules épithéliales au MDGF1 mais en retour le MDGF1 stimule la production du collagène IV qui a un rôle inhibiteur sur la prolifération cellulaire. Ceci est un exemple des mécanismes complexes de régulation.

D'autres facteurs comme le TGF [[beta]], le MDGFI (Mammary Derived Growth Inhibitor Factor), la mammostatine sont des inhibiteurs de la prolifération épithéliale.

2.3. Rôle de la matrice extracellulaire et du stroma

L'environnement des cellules épithéliales, c'est à dire les cellules du stroma (adipocytes, fibroblastes) ainsi que la matrice extracellulaire (dont les composants au niveau du sein sont essentiellement le collagène I et IV) joue un rôle essentiel dans la réponse des cellules épithéliales aux stimuli hormonaux et la régulation.

Les contacts entre adipocytes et cellules épithéliales permettent l'organisation de ces dernières en canaux.

La matrice extracellulaire a plusieurs fonctions :

- elle permet le positionnement et la polarisation des cellules qui vont former les alvéoles (différentiation);

- elle sert de << réservoir >> en facteurs de croissance qui peuvent être mis à disposition des cellules voisines dans certaines situations physiologiques :

- estradiol -> lyse partielle de la matrice -> libération de facteurs de croissance

- certains de ses constituants, comme le collagène IV ont à l'inverse un effet inhibiteur, permettant de limiter la prolifération cellulaire.

- enfin, elle participe à la synthèse des membranes basales dont on sait l'importance dans l'évolution tumorale.

2.4. L'apoptose

C'est la mort cellulaire <<programmée>> par la cellule elle-même. Elle peut être déclenchée par de nombreux stimuli : déprivation hormonale (ménopause), vieillissement cellulaire, facteurs médicamenteux (chimiothérapie, anti-estrogènes). De nombreuses protéines, proapoptose (bcl2) ou antiapoptose (Bax) contrôlées par des gènes interviennent dans sa régulation.

L' eutrophie mammaire dépend de l'équilibre entre les phénomènes de prolifération, de différentiation et d'apoptose; toute rupture de cet équilibre fragile peut favoriser la croissance tumorale.

L'estradiol qui favorise la prolifération épithéliale et s'oppose à l'apoptose peut être un promoteur de la tumorigénèse.

3. BIBLIOGRAPHIE

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HOUDEBINE LM. Action des hormones dans le développement de la glande mammaire. Reproduction humaine et hormones (Eds Eska). 1993 ; 6, 483-494.