Objectifs
1. Dresser un arbre généalogique correspondant aux hérédités autosomique dominante, autosomique récessive et récessive liée au sexe ; définir le risque de récurrence dans les trois modes d'hérédité ; citer deux maladies se transmettant selon chacun de ces trois modes.
2. Expliquer une mutation instable et en donner un exemple.
3. Savoir interpréter sur un arbre généalogique, les données de la biologie moléculaire.
4. Expliquer le danger des mariages consanguins.
5. Exposer l'intérêt et les méthodes de prévision du risque chez les filles d'une famille présentant des cas de maladie récessive liée à l'X (prendre un exemple).
6. Expliquer les risques de la consanguinité.
7. Expliquer la différence entre une mutation génétique et une anomalie chromosomique.
8. Citer les trois trisomies les plus fréquentes et leurs principaux signes.
9. Citer les principales indications du caryotype sur sang, de l'amniocentèse précoce pour caryotype foetal et en dehors du caryotype foetal.
10. Citer les principales malformations dépistables par l'échographie.
11. Donnez les principales indications du diagnostic prénatal et les méthodes utilisées pour chacune d'entre elles.
12. Expliquer l’intérêt et les limites des marqueurs sériques.
13. Définir l'hérédité multifactorielle, donner des exemples et expliquer les principes du conseil génétique dans ce cas.
14. Expliquer les problèmes posés par l’interruption tardive de grossesse.
15. Devant un mort-né malformé, indiquer l'intérêt de préciser le diagnostic et les méthodes à employer pour y arriver.
16. Donner le principe du diagnostic préimplantatoire.
Pendant longtemps, le but du conseil génétique
était d'apprécier un risque de récurrence. Depuis
l'apparition des techniques de diagnostic anténatal, ce que les couples
viennent demander de plus en plus, est la certitude d'un enfant normal
d'où l'importance du développement des techniques de diagnostic
anténatal.
Les techniques de biologie moléculaire viennent récemment de
renforcer son importance et son intérêt.
Les circonstances qui conduisent un couple en conseil
génétique sont très variables :
- parents ou enfants
atteints de maladie héréditaire dont ils veulent apprécier
le risque de récurrence,
- parents ayant eu
un enfant mort-né malformé,
- parents ayant un
enfant handicapé mental, sans diagnostic précis,
- parents ayant un
enfant porteur d'une aberration chromosomique et qui craignent la récurrence
lors d'une nouvelle grossesse.
Enfin, trois types de consultants sont rencontrés
en conseil génétique, qui sont du domaine de la pédiatrie
préventive:
1. couple stérile ou couple ayant eu des fausses-couches à
répétition,
2. jeunes couples qui se posent un problème de consanguinité,
3. enfin, motif de consultation de génétique de plus en plus
fréquent, femme enceinte qui craint ou pour qui l'on craint, soit une
aberration chromosomique soit une maladie héréditaire, soit
une malformation et venant demander un diagnostic anténatal :
Il y aura donc ici deux situations totalement différentes
:
- la femme ayant un
antécédent et dont on surveille la grossesse en cours pour vérifier
que tout se passe bien, ce qui est, heureusement, le cas le plus fréquent,
- la femme sans antécédent
chez qui l'on vient brusquement de découvrir une anomalie pour laquelle
on demande l'avis du généticien afin d'aider l'obstétricien
à porter un diagnostic et de fixer une conduite à tenir. Il
va falloir apporter évidemment ici un soutien psychologique à
cette femme dont le désarroi est d'autant plus grand que, aujourd'hui,
la grossesse est presque toujours programmée et donc fortement désirée.
Quelques soient les causes qui ont conduit le couple à consulter, rappelons que l'interrogatoire -fondamental- doit être le plus minutieux possible, presque "policier", essayant de retrouver un certain nombre de données qui ont pu être oubliées par la famille.
1 Parents ou enfants atteints de maladie héréditaire (pour laquelle on demande d'apprécier le risque)
La démarche est toujours la même :- tout d'abord connaître le diagnostic précis,
- connaissant l'affection en cause, vérifier qu'il s'agit bien d'une maladie héréditaire et non d'une affection acquise,
- préciser ensuite son mode de transmission,
- seulement, alors, on pourra apprécier le risque.
Il faut donc :
a) toujours posséder le diagnostic précis, ce qui n'est
pas toujours évident et peut exiger une hospitalisation pour bilan
: il faut se souvenir que la possiblité de diagnostic anténatal
justifie donc maintenant des examens difficiles voire douloureux chez des
arriérés profonds qui n'en tireront bien évidemment aucun
avantage mais qui pourront être indispensables au diagnostic et par
là même pourront aider la famille ;
b) éliminer tout ce qui n'est pas héréditaire
et ce n'est pas toujours non plus évident.
Bien sûr, parfois tout est simple lorsque l'on a la preuve d'une foetopathie
-par exemple rubéolique- ou au contraire la notion d'une maladie héréditaire
ayant atteint plusieurs sujets de la famille ;
c) il faut encore préciser son mode de transmission.
Les quatre modes de transmission les plus courants sont :
- dans la transmission monofactorielle :
- l'hérédité autosomique dominante,
- l'hérédité autosomique récessive,
- l'hérédité liée au sexe (le plus souvent récessive liée au sexe).
- mais il existe aussi une hérédité multifactorielle.
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Rappel des principaux modes de transmission
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1.1 L'hérédité autosomique dominante
Se transmettent selon ce mode pratiquement toutes les anomalies des protéines
de structure et en particulier un très grand nombre de dysmorphies
squelettiques (achondroplasie, certaines polydactylies ; maladie exostosante,
maladie de Marfan, fragilité osseuse constitutionnelle type Lobstein
par exemple, ou encore, l'anémie hémolytique de Minkowski-Chauffard).
- L'affection atteint les
hommes et les femmes.
- Un sujet atteint naît
d'un sujet atteint.
- Dans la descendance d'un
sujet atteint, il y a pour moitié de sujets atteints et pour moitié
de sujets sains.
- On peut voir une transmission
directe de père à fils.
On voit la maladie se transmettre de générations en générations
selon un aspect "vertical" de l'arbre généalogique.
Dans cette situation, le gène a se manifeste dès qu'il
est présent, à l'état hétérozygote (Aa)
; à la méiose, il y a un risque sur deux de transmettre le gène
muté selon l'échiquier de croisement ci-dessous (le conjoint
étant toujours homozygote normal(AA) ; il y a donc un risque sur deux
de voir réapparaître un sujet atteint dans la descendance (Aa).
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Mais, un caractère autosomique dominant peut avoir :
- une pénétrance incomplète,
- une expressivité variable.
L'expressivité variable est représentée par la gravité plus ou moins grande de la maladie ; ainsi la maladie de Lobstein peut se traduire par une forme gravissime avec nombreuses fractures ou, au contraire, par la seule anomalie de la structure dentaire (dentinogénèse imparfaite).
La pénétrance incomplète est définie par l'existence de sujets atteints, nés de parents paraissant eux-mêmes indemmes et qui ont pourtant transmis la maladie (ex : maladie de Recklinghausen probablement).
L'absence d'antécédents héréditaires dans une maladie que l'on sait dominante, signe la mutation souvent liée à un âge paternel élevé, qui n'a pratiquement pas de risque de se renouveler dans la même génération (mais, par contre, entraînera dans la descendance du sujet atteint, s'il survit, 50 % de sujets atteints).
Enfin dans certains cas, on voit la maladie s'aggraver
avec les générations : c'est la notion d'anticipation. Ceci
est en particulier le cas des maladies par mutations instables représentant
une des grandes acquisitions de la biologie moléculaire.
Plusieurs maladies à transmission autosomique dominante sont
dues à ce mécasime : myotonie de Steinert, chorée de
Huntington (l’X fragile, situé bien sûr sur le chromosome X est
en rapport avec le même mécanisme).
Le mécanisme en est semblable : un triplet normalement
présent à un certain nombre d’exemplaires, va pour des raisons
inconnues, se mettre à augmenter de taille.
Ainsi pour la myotonie de Steinert, le triplet (CTG)n est situé en
19q13 ; il est normalement présent entre 5 et 27 fois. Si le nombre
n augmente au dessus de 50, le gène est anormal (prémutation)
puis la maladie apparait et va s’aggraver de génération en génération
(anticipation).
Lorsque la transmission se fait par une femme on va passer d’une forme moyenne
à une forme néonatale gravissime (mortelle ou laissant des séquelles
sévères : la forme congénitale) : ici la répétition
est présente plusieurs centaines de fois.
C’est un mécanisme semblable qui explique la chorée de Huntington
(CAG)n et le syndrome de l’X fragile : (CGG)n.
A noter : la forme congénitale de Steinert n’apparait que lorsque la
transmission se fait par une femme : un gène autosomique (situé
en 19) peut donc être influencé par le sexe. Il est soumis à
l’empreinte du sexe : c’est la notion d’empreinte parentale.
1.2 L'hérédité autosomique récessive
L'aspect de l'arbre généalogique est ici exactement le contraire : "horizontal". Tous les malades se situent dans la même fratrie, atteignant garçons et filles, les parents étant indemnes ; la descendance d'un sujet atteint est indemne cliniquement, mais parents et descendance sont hétérozygotes.Ici le sujet atteint est homozygote (aa) né de deux parents hétérozygotes (Aa).
Le risque de récidive donné par l'échiquier de croisement
ci-dessous est donc de 1/4 à chaque nouvelle naissance.
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Ce mode de transmission est retrouvé à peu près dans
toutes les maladies du métabolisme cellulaire (anomalies des sucres
: type galactosémie, glycogénoses, anomalies des lipides ; neurolopidoses,
type maladie de Gaucher, anomalies des acides aminés, dont l'exemple
est représenté par la phénylcétonurie ; anomalie
des hormones dont le type est représenté par l'hyperplasie virilisante
des surrénales).
Enfin, la mucoviscidose, la plus fréquente des maladies héréditaires
en Europe (1/2.500 naissances) se transmet aussi de cette façon.
La consanguinité signalée ici dans ce type de transmission sera
discutée plus loin.
Bien entendu, ce risque de récurrence de 1 sur 4 est toujours un risque
statistique la survenue d'un enfant atteint n'impliquant nullement que les
trois suivants seront normaux. Au contraire, on peut voir successivement plusieurs
enfants atteints : nous connaissons ainsi une famille de PCU ayant quatre
enfants et les quatre enfants sont tous atteints.
Les hétérozygotes sont des sujets normaux et il est parfois
important de l’expliquer aux sujets lorsque, par exemple, après la
découverte d’un sujet mucoviscidosique, on a été amené
à tester toute la famille.
Si le dépistage des hétérozygotes, souvent possible aujourd’hui
par la biologie moléculaire, est souhaitable dans la famille d’un sujet
atteint (pour que les hétérozygotes vérifient que leur
conjoint ne l’est pas), il est par contre tout à fait impensable de
faire ce dépistage des hétérozygotes dans une population :
le risque serait alors qu’ils soient considérés comme des " tarés ".
1.3 L'héréditéliée au sexe
Elle est presque toujours récessive liée au sexe.
L'affection est récessive, exigeant donc pour se manifester l'état
homozygote : l'hétérozygote transmet mais n'est pas atteint.
Or, tout se passe comme si le chromosome Y ne portait pas de gènes
(il ne sert qu'à induire le testicule) et donc un sujet XY (masculin)
ne possédera pas sur son Y de gène capable de protéger
contre les effets du gène muté situé sur l'X : il sera
donc malade.
Il n'est ni véritablement homozygote, ni réellement hétérozygote
: on dit qu'il est hémizygote.
Les femmes XX porteuses à l'état hétérozygote
seront vectrices de l'affection.
Ainsi dans la descendance d'une femme vectrice de l'hémophilie XhX,
la moitié des filles sera vectrice, la moitié des garçons
sera malade.
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| X |
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| Y |
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Dans cette situation, tout le problème consistera
dans le dépistage des hétérozygotes puisque pour quatre
génotypes ; filles vectrices, filles indemnes, garçons atteints,
garçons indemnes, il n'y a que trois phénotypes : garçons
atteints, garçons indemnes, filles (vectrices ou non).
Ce dépistage des femmes vectrices dans l’hérédité
liée à l’X n’a vraiment été résolu que
par l’apparition de la biologie moléculaire.
En effet, en raison de la mise au repos d’un X dès les premiers stades
de l’embryon (le phénomène de lyonisation, du nom de Mary Lyon
qui a décrit le phénomène), une femme vectrice peut mettre
majoritairement au repos un X porteur de la mutation et ses examens seront
alors normaux : une femme vectrice de la myopathie de Duchenne peut ainsi
avoir un taux de CK normal (par contre si ce taux est augmenté, cela
signifie qu’elle est sûrement vectrice). Il en est de même dans
l’hémophilie : un taux de facteur VIII abaissé chez une
vectrice possible signifie qu’elle est vectrice ; mais un taux normal
ne permet pas d’affirmer qu’elle n’est pas vectrice.
Si l'affection est compatible avec la vie et la reproduction (comme c'est le cas de l'hémophilie actuellement), la descendance d'un homme atteint sera tout à fait différente selon l'échiquier de croisement ci-dessous :
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| Xh |
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| Y |
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Toute les filles seront vectrices, tous les garçons seront indemnes.
Ici deux génotypes correspondent à deux phénotypes et le problème de dépistage des hétérozygotes ne se pose donc plus.
Les sujets féminins homozygotes atteints constituent un phénomène exceptionnel en dehors du daltonisme, car le gène de l'affection étant ici très fréquent, on peut rencontrer l'union d'une femme vectrice avec un homme atteint selon l'échiquier de croisement ci-dessous.
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| Xd |
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| Y |
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Se transmettent selon ce mode de l'hérédité récessive liée à l'X : par exemple les deux hémophilies A et B, les deux types de daltonisme (protanopie et deutéranopie), la redoutable myopathie de Duchenne (où les sujets masculins meurent souvent avant d'avoir assuré leur descendance), mais aussi de très nombreuses maladies (on en connait plusieurs centaines).
Mais l'hérédité liée au sexe
peut être également, quoique beaucoup plus rarement, dominante
liée au sexe. Tel est le cas par exemple, du rachitisme vitamino-résistant
hypophosphatémique.
Le caractère rachitisme (Xr) étant dominant, aussi bien le sujet
masculin XrY que le sujet féminin XrX seront atteints et transmettront
l'affection. Mais les deux échiquiers de croisement montrent bien la
différence des deux situations :
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Quand la femme atteinte transmet le rachitisme vitamino-résistant, elle a dans sa descendance : 1/2 de filles atteintes et 1/2 de garçons atteints.
Ceci n'est pas différent de l'hérédité autosomique dominante.
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- son X à toutes ses filles,
- son Y à tous ses garçons,
la transmission est tout à fait différente :
- toutes les filles sont atteintes,
- tous les garçons sont indemnes.
Ceci est bien entendu très différent de l'hérédité
autosomique dominante où l'on peut voir une transmission père-fils.
Dans l'hérédité dominante liée au sexe, il n'y
a :
- jamais de transmission père-fils,
- on ne voit jamais de filles indemnes nées d'un père atteint.
La négation d'une de ces deux affirmations suffit à éliminer l'hérédité dominante liée au sexe et montre alors que le gène est autosomique dominant.
1.4 L'interprétation d'un arbre généalogique au moyen de la biologie moléculaire
Les situations sont totalement différentes :- lorsque le gène a seulement été localisé : on devra utiliser des marqueurs, c'est-à-dire des liaisons génétiques (polymorphismes de restriction. ou plus récemment micro-satellites),
- lorsque le gène a été clôné : on peut faire la recherche directe des mutations
1.4.1 Principes de l'utilisation des marqueurs
Sans entrer dans les détails techniques, rappellons seulement que grâce aux "enzymes de restrictions" qui coupent l'ADN en des sites particuliers -sites eux-mêmes objets de mutation précise- et lorsque l'on connaît la place précise d'un gène sur un chromosome donné et lorsque l'on possède une "sonde" capable de reconnaître le fragment contenant le gène, on peut suivre la transmission de ce gène à travers une famille. Bien entendu, ces techniques de restriction sont basées sur les polymorphismes utilisables quelque soit le mode de transmission de l'affection.Prenons deux exemples :
Même si le gène de la myopathie de Duchenne est aujourd'hui
clôné, cet exemple nous paraît particulièrement
typique de la technique d'utilisation des marqueurs.
I3 est décédé de myopathie de Duchenne qui touche également
II1. On sait donc que I2 (soeur de malade et mère de malade est vectrice
certaine).
Grâce à une sonde donnée que l'on possède qui explore
la partie du bras court du chromosome X où, on le sait, est situé
le gène de la myopathie, on a pu montrer qu'il existe dans cette famille
un polymorphisme de restriction : l'étude familiale a donné
les résultats suivants :
I1 : 1
I2 : 1 - 2
II1 : 2
II2 : 1 - 1
II3 : 1
II4 : 1 - 2
La mère I2 est vectrice certaine et est 1-2 et elle a transmis à
son fils atteint le chromosome X porteur d'un polymorphisme 2
Donc, dans cette famille, la myopathie est liée au marqueur
2. Ceci est confirmé par l'existence du fils normal II3 : il a reçu
de sa mère le marqueur 1. On peut donc en conclure que II2 qui est
1-1 a donc reçu de sa mère le X porteur du gène normal
: elle est non vectrice : elle ne devra avoir aucun diagnostic anténatal
pour sa grossesse.
Par contre, II4 est 1-2 : elle a donc reçu de son père 1 (comme
sa soeur II2) mais de sa mère, le marqueur 2 situé sur l'X porteur
de la myopathie. Elle est donc vectrice.
Elle attend un foetus de sexe masculin porteur du marqueur 1, c'est-à-
dire que le foetus a hérité de l'X maternel porteur du gène
sain : il est indemme (s'il avait été 2, il aurait été
atteint).
Grâce à ces techniques on a pu dans cette famille, informative,
explorer complètement et assez tôt pour que l'on puisse pratiquer
des examens anténataux à temps, répondre aux deux problèmes
fondamentaux :
- Différenciation des
mères vectrices et non-vectrices,
- Chez les mères vectrices,
différenciation des sujets masculins indemmes ou atteints.
Mais ces techniques ne sont pas seulement utilisables dans l'hérédité récessive liée à l'X, mais aussi dans l'hérédité autosomique récessive ou dominante.
II1 est décédé de mucoviscidose, maladie autosomique
récessive ; II3, vivant en est également atteint.
La biologie moléculaire a montré que pour les sondes KM19 et
XV2C, le sujet II3 est :
- XV2C : 1 1
- KM19 : 2 2
