La première stratégie thérapeutique du Stroke,
visant à lyser l'embol et donc la cause même de l'ischémie/hypoxie,
est apparue en 1996 avec la mise sur le marché de l'Alteplase (tissue
plasminogen activator), à administrer dans les trois heures
suivant les premiers signes cliniques (en théorie au stade de
la
pénombre). Une série de grands essais
(véritables
cours de méthodologie!) a suivi, largement dominés par
le
risque d'accroître la mortalité par phénomène
hémorragique.
L'utilisation de l'héparine et des héparinoïdes visait
à inhiber la propagation du thrombus dans les artères
de grand et petit calibre et de prévenir la ré-embolisation
artérielle (et veineuse). Cette approche n'est plus en vogue, du
moins pour l'instant.
Bien que peu argumenté sur le plan expérimental, les antiplaquettaires
(antiplatelet agents) visent à minimiser le volume de l'infarctus,
à limiter l'extension du thrombus et à éviter
une récurrence précoce du Stroke. L'aspirine
(160
mg/jour) a été largement étudiée.
Le concept de neurocytoprotection reste pour le moment du domaine
de
la recherche, visant à atténuer la vulnérabilité
intrinsèque du tissu cérébral en bloquant les étapes
neurochimiques conduisant à la lésion et la mort cellulaire
secondaire. La philosophie sous jacente est d'administrer dans les premières
minutes du Stroke un produit dénué d'effets indésirables
(ex : hémorragie) capable de bloquer la chaîne de réactions
conduisant à la mort cellulaire. Les candidats sont extrêmement
nombreux, la plupart du domaine de la recherche. Les antagonistes du calcium
et du glutamate ont été les plus travaillés,
avec
des résultats thérapeutiques plus ou moins contestés.
Le Tableau I issu de la revue de READ et coll (1999) illustre le dynamisme
de cette recherche. Des produits anciens, dénués d'effets
indésirables immédiats, autrefois qualifiés de vasodilatateurs
ou d'oxygénateurs cérébraux sont toujours en cours
d'étude (exemple du piracetam et de
l'almitrine/raubasine).
| 1. ANTAGONISTES CALCIQUES
2. ANTAGONISTES GLUTAMATERGIQUES
3. ANTI RADICAUX LIBRES
4. ANTAGONISTES OPIOIDES 5. GANGLIOSIDES 6. AUTRES |
Nimodipine
Darodipine Ziconotide Récepteurs NMDA
Glycine
Polyamine
Récepteur AMPA Relargage
Tirilazad
ront à
envisager. L'infarctus cérébral n'est pas une entité
homogène comme en témoigne la prévention
secondaire
(anticoagulants si cardiopathies emboligènes ;
antiplaquettaires
si athérosclérose). L'aspirine (160 mg/j) est indiquée
à la phase aiguë. Les cothérapies
(anticonvulsivants)
et les médicaments à administrer à distance de l'évènement
aigu (dépression, démence, épilepsie, spasticité)
sont à discuter cas par cas. La prévention secondaire (récidive)
représente le second volet de la discussion.
|
L'analyse des essais cliniques réalisés est un véritable
parcours dans les méthodes et les sigles, retrouvés
dans
la bibliographie (ceci nécessiterait un volume entier !). Schématiquement
l'évaluation des thérapeutiques repose sur la mortalité,
l'intensité du handicap (échelles : NIHSS, Barthel, Rankin,
Glasgow ...). Les noms des grands essais cités par leur sigle sont
connus du spécialiste et facilement retrouvés.
La métaanalyse des essais IST + CAST + MAST montre que l'aspirine
(par rapport au placebo) évite 7 ‰ récidives d'infarctus,
9 ‰ AVC ou décès et 13 ‰ décès ou handicap.
Les données sont en faveur du produit.
Les indications classiques de l'héparine à doses hypocoagulantes
sont à conserver. Les héparines de bas poids moléculaire
peuvent être utilisées (risque hémorragique diminué).
La fibrinolyse intraveineuse a fait l'objet d'au moins 6 grands essais
internationaux. La streptokinase a été
abandonnée
(hémorragie) alors que le rt-PA, utilisé dans les 3 à
6 heures est efficace (étude NINDS à 3 mois ;
étude
ECASS II à 3 mois significative sur l'échelle de RANKIN lors
d'une analyse secondaire).
Les antiplaquettaires utilisés sont l'aspirine et la ticlopidine. Ils diminuent de 27 % le risque de récidives vasculaires. L'asasantine™ (aspirine 50 mg + dipyridamole 400 mg) réduit ce risque de 37 % (étude ESPS2). Le Clopidogrel (PlavixTm 75 mg) réduit le risque de récidive d'évènement vasculaire après infarctus cérébral, du myocarde ou des membres inférieurs, de 8,7 % (étude CAPRIE ; mega-trial).
Les statines du groupe des hypocholestérolémiants se sont révélées bénéfiques d'après la métaanalyse de BLAUW publiée dans Stroke en 1997 (13 essais). Chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique le nombre d'AVC est diminué d'environ 30 % par rapport au placebo.
Les antihypertenseurs (métaanalyse de COLLINS, Lancet 1990) diminuent
le risque d'AVC de 42 % et celui de décès pour cause vasculaire
de 20 %. Le risque d'un 2ème AVC après un premier AVC augmente
nettement en fonction des chiffres de la pression artérielle diastolique
usuelle (Rodgers, BMJ 1996) ; il en est de même pour la démence
vasculaire à long terme, " prévenue " par la
nitrendipine
(SYST-EUR).
Objet d'une recherche intense, ils cherchent leur place à
la
phase aiguë (Piracetam ; Gingko Biloba ; Almitrine/Raubasine).
Dans
certains pays, les produits à disposition sont employés dans
la phase de rééducation fonctionnelle (intérêt
pour le cognitif). La molécule BN 80933 anti-radicaux libres
et
anti NO synthase semble puissante chez l'animal, en curatif.
Qu'il s'agisse des antiagrégants plaquettaires (y compris l'aspirine)
ou des thrombolytiques le problème majeur est celui de l'hémorragie
ou de la transformation secondaire de l'infarctus en
hémorragie
au niveau cérébral. L'étude du clopidrogel révèle
un risque de 9, 27 % chez des malades traités contre 9, 28 %
dans
le groupe aspirine (les hémorragies gastro-intestinales
induites
sont moins fréquentes sous clopidogrel). De même selon l'étude
ESPS 25, les hémorragies induites étaient de 74 cas
pour
1 649 sujets dans le groupe placebo, 135/1 649 dans le groupe
Aspirine
(50 mg/j), 77/ 1 654 dans le groupe dipyridamole et 144/1 650 lors de l'association.
Le risque cumulé d'hémorragies systémiques sous anticoagulants
varie de 1,3 à 5,7 % ; les hémorragies intracrâniennes
varient de 0,7 % (faibles doses d'héparine) à 1,8 %
(doses
curatives). Quel que soit le médicament responsable il
conviendra
de bien distinguer les pétéchies fréquentes de l'hématome
intra-infarctus et donc de moduler voire d'arrêter les antithrombotiques.
Les effets de type B sont propres à chaque
médicament.
Par exemple : héparines et thrombocytopénie ;
ticlopidine
et thrombocytopénie ... Le clopidogrel possède une excellente
acceptabilité (éruptions cutanées).
D'après
les essais de phase I et II les neurocytoprotecteurs en développement
possèdent un profil de sécurité variable ; les
anti
NMDA peuvent induire une psychostimulation, des effets psychotomimétiques
et une augmentation de la pression artérielle. Au niveau cardiaque,
l'allongement du QTc reste un problème (eliprodil ;
lubeluzole).
Il est clair que l'idée du futur d'attaquer le
stroke
avec des cocktails thérapeutiques risque d'aggraver le risque lié
aux interactions. L'association par exemple, d'antiagrégants plaquettaires
aux thrombolytiques favorise la survenue des infarctus cérébraux.
Le stroke est une urgence médicale au même
titre
que l'infarctus du myocarde. Le pronostic dépend de la vitesse
de
prise en charge par des équipes entraînées
disposant
de matériel de neuroimagerie à disposition 24
heures/24.
Des médicaments ont déjà fait leur preuve d'efficacité.
Beaucoup de progrès reste à faire dans le cadre de protocoles
de recherche clinique.
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