La maladie d'Alzheimer (MA) est une démence neurodégénérative
à prédominante corticale qui touche en premier lieu les fonctions
cognitives et se répercute sur le comportement et l'adaptation sociale
des patients. Elle survient en moyenne autour de 65 ans et concerne actuellement
environ 350 000 personnes en France. Sa prévalence (5 % de plus de 65
ans, 20 % des plus de 80 ans) et la charge économique et sociale qu'elle
fait peser sur la société (70 % des lits en hôpitaux de
long séjour) en fait un problème majeur de santé publique
dans tous les pays industrialisés.
Des programmes d'action à grande échelle commencent à
voir le jour (voir les sites Internet du programme European Alzheimer Clearing
House (http://www.each.be/)
et du groupe d'harmonisation (http://weatherhead.cwru.edu.harmon/)
insistant sur l'optimisation de la prise en charge globale mais également
sur le diagnostic précoce et le dépistage. La sensibilisation
des acteurs de la santé, les médecins généralistes,
en particulier, est un axe primordial de la stratégie visant à
détecter, à des stades précoces, les signes avant-coureurs
de cette affection.
Il est admis que 75 % des patients débutent la maladie d'Alzheimer
par un trouble mnésique. Ensuite, le tableau s'enrichit progressivement
et inexorablement par des troubles affectifs, comportementaux et une perte
d'autonomie dans les actes de la vie quotidienne conduisant alors à
une institutionalisation.
2 Physiopathologie
2.1 Les lésions spécifiques
La nature neurodégénérative de la maladie d'Alzheimer se
traduit par des lésions histopathologiques bien précises qui sont
les plaques séniles (PS) et les dégénérescences
neurofibrillaires (DNF). Une troisième lésion caractéristique
est l'atrophie corticale.
2.1.1 L'atrophie
corticale (cf. imagerie)
Chez les patients atteints de MA, le cerveau peut perdre 8 à 10 % de
son poids tous les dix ans alors que chez des sujets sains cette perte n'est
que de 2 %. L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules
cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d'une perte neuronale
affectant particulièrement le système cholinergique (noyau basal
de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).
2.1.2 Les plaques
séniles
Ce sont des dépôts extracellulaires de substance amyloïde
de forme sphérique. La substance amyloïde est constituée
de filaments d'un polypeptide de 39 à 43 aminoacides (42 AA dans sa forme
la plus toxique) appelée protéine bêta-amyloïde (ou
peptide b-A4 ou Ab) et dont la conformation en feuillets b lui confère
son caractère insoluble et probablement, sa toxicité. Ce peptide
provient d'un clivage anormal d'une glycoprotéine membranaire appelée
Amyloïd Precursor Protein (ou APP). Les amas amyloïdes sont
entourés de prolongements neuritiques et de cellules gliales, preuves
de la mort cellulaire.
2.1.3
Les dégénérescences neurofibrillaires
A l'inverse des plaques séniles, les DNF se situent à l'intérieur
des neurones. Ce sont des échevaux de filaments anormaux constitués,
entre autres, d'une forme hyperphosphorylée de la protéine tau
qui prend alors l'aspect de paires de filaments hélicoïdaux. La
protéine tau normalement phosphorylée (2 ou 3 fois contre 5 à
9 fois dans la MA) joue un rôle dans la polymérisation-dépolymérisation
des microtubules du cytosquelette neuronal et partant, dans le transport axonal.
La substance bêta-amyloïde semble jouer un rôle indirect
dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau alors que les Apolipoprotéines
E2 et E3 empêchent cette phosphorylation en formant un complexe avec
la protéine tau. A l'inverse, l'Apo E4 n'a pas d'affinité pour
la protéine tau et ne peut donc jouer ce rôle de protection.
2.2 La biochimie de la MA
Plusieurs molécules interviennent dans le processus physiopathologique
de la MA. Leur rôle dans le déclenchement de ce processus n'est
pas bien établi à l'heure actuelle.
2.2.1 La cascade
amyloïde
L'APP est une protéine très répandue dans l'organisme jouant
plusieurs rôles dans les cellules dans le SNC, en particulier. C'est une
molécule d'interaction cellule-cellule, un récepteur de surface
et un facteur de croissance (formation du cytosquelette, régulation du
calcium intracellulaire, formation des synapses, modulation des cholinestérases
...). Elle est véhiculée dans l'axone vers l'extrémité
nerveuse et la synapse où elle joue un rôle important dans la plasticité
neuronale et la neurotransmission. Cette molécule existe sous trois formes
provenant du
splicing de l'ARN messager : l'APP 695 (majoritaire dans
le cerveau), l'APP 751 et l'APP 770 (toutes deux minoritaires mais possédant
un domaine similaire aux inhibiteurs de protéases de la famille Kunitz).
Ces deux dernières isoformes sont surexprimées au cours du viellissement
physiologique, de la trisomie 21 et de la de la maladie d'Alzheimer. Le clivage
anormal de l'APP pourrait être dû soit à une mutation du
gène codant (cette mutation n'est ni nécessaire, ni suffisante),
soit à la présence d'un inhibiteur de protéase KPI (
Kunitz-type
protease inhibitor) qui pourrait empêcher l'action de l'a-secrétase
(protéase assurant le clivage non pathologique de l'APP) laissant ainsi
le champ libre aux b-secrétase et g-secrétase produisant le fragment
b-A4. Ainsi, l'altération du transport de l'APP vers la synapse ou l'altération
de son métabolisme aboutit à des pertes synaptiques se traduisant
par un dysfonctionnement précoce dans le cerveau des patients atteints
de maladie d'Alzheimer. Enfin, la mutation du gène de l'APP diminue la
production de l'APP soluble sécrétée qui protège
le neurone contre le stress oxydatif.
Les radicaux libres ont également été cités pour
expliquer la formation de la protéine Ab et son agrégation via
l'augmentation excessive de l'oxydation protéique et du potentiel redox.
La protéine bêta-amyloïde s'accumule dans le milieu extracellulaire
puis s'agrège avec différentes substances ( l'apolipoprotéine
E, l'a-antichymotrypsine, l'acétylcholinestérase, la laminine,
la fibronectine, l'ubiquitine, des protéoglycannes, l'aluminium, le
fer, la protéine tau ...). L'effet neurotoxique de ces dépôts
amyloïdes serait à la fois direct et indirect, par induction d'une
entrée massive de calcium dans la cellule (altération de la
membrane cellulaire et stimulation des aminoacides excitateurs comme le glutamate)
et par activation de la microglie qui provoque une augmentation des radicaux
libres et des réactions inflammatoires. Le résultat final de
cette cascade est la mort neuronale (par nécrose et/ou apoptose).
2.2.2
L'hyperphosphorylation de la protéine tau
La protéine tau est une protéine associée au microtubules
du cytosquelette. Son affintié pour ces structures est régulée
par phosphorylation. Une hyperphosphorylation de la protéine tau empêche
celle-ci d'exercer son rôle de polymérisation et de stabilisation
des microtubules du cytosquelette neuronal. Il s'ensuit une perturbation du
réseau microtubulaire et donc du transport axonal. L'atteinte de ce système
vital entraînerait la dégénérescence du neurone.
Il se forme 3 variants intracellulaires insolubles et pathologiques de la protéine
tau (tau 55, tau 64, tau 69) qui s'agrègent par paires hélicoïdales
de filaments et qui, après glycosylation, constituent les dégénérescences
neurofibrillaires (DNF).
Les kinases impliquées dans l'hyperphosphorylation de la protéine
tau sont essentiellement des MAP-kinases (Mitogen Activated Protein).
L'activation des ces MAP-kinases peut être due à différents
facteurs : diffusion intraneuronale de substance amyloïde soluble, stimulation
du glutamate induisant une entrée calcique.
Il existe un mécanisme de dégradation de la protéine
tau anormale : liaison à l'ubiquitine qui signale ainsi les protéines
à dégrader aux protéasomes 26 S ATP-dépendants.
Il a été montré que les taux d'ubiquitine libre et conjuguée
augmentent lors de la réponse cellulaire normale aux stress de types
oxydatifs, ischémiques et excitotoxiques. Cependant, dans la maladie
d'Alzheimer, l'Ab inhibe le fonctionnement du protéasome conduisant
ainsi à l'accumulation et à l'agrégation des protéines
tau hyperphosphorylées dans les DNF.
2.2.3 L'hypométabolisme
Aux stades précoces de la MA, des études par PET-Scan (Tomographie
par Emission de Positon) a montré une réduction de l'utilisation
du glucose dans le cerveau des patients. Des auteurs ont montré que ce
phénomène est dû, pour une large part, à une diminution
de l'activité du signal de transduction des récepteurs à
l'insuline.
Une mutation dans un gène mitochondrial codant pour la cytochrome
oxydase semble être la cause à la fois d'une production de radicaux
libres et d'un dysfonctionnement métabolique du neurone qui le fragilise
face aux différents stress.
2.2.4 Le
stress oxydatif
Une corrélation entre des mutations héréditaires
de l'ADN mitochondrial et de la MA a été mise en évidence.
Les gènes mis en cause sont ceux des cytochrome oxydases (CO) I et II
qui font partie de la chaîne de transport d'électrons de la mitochondrie.
Ces mutations ont pour conséquence une réduction de l'activité
des CO et donc une accumulation des radicaux oxygénés actifs.
Ces résultats sont à mettre en parallèle avec la baisse
des taux des CO dans le cerveau des patients atteints de MA, les déficits
du métabolisme énergétique et le rôle des radicaux
libres dans cette pathologie. Le schéma physiopathologique serait le
suivant :
mutation du mtDNA ==> baisse des CO ==> augmentation
des RL ==> augmentation de la péroxydation lipidique membranaire ==>
diminution de l'entrée du glucose dans le neurone ==> baisse de l'activité
des ATPases ==> augmentation de la vulnérabilité des neurones
à l'éxcitotoxicité et à l'apoptose.
2.2.5 L'inflammation
Des études épidémiologiques ont montré un effet
protecteur des anti-inflammatoires contre la survenue de la MA chez les patients
souffrant de polyarthrite rhumatoïde. A partir de cette donnée,
il a été mis en évidence la présence en abondance
de cytokines (en particulier l'interleukine-1-b) dans le cerveau atteint de
MA. Cette cytokine ou un autre médiateur de l'inflammation (complément
... ) pourrait jouer un dans la neurotoxicité de la protéine amyloïde.
L'accumulation de l'Ab semble induire une activation locale de la microglie
et des astrocytes qui libèrent alors les cytokines et des protéines
de phase aiguë. L'interleukine-1 active la synthèse de l'APP. Sa
production en excès pourrait saturer l'a-secrétase et dévier
le métabolisme de l'APP vers la b-amyloïde. D'autre part, les cellules
gliales sont responsables de la synthèse des Apo E qui elles-mêmes
jouent un rôle important dans l'amyloïdogenèse. en effet,
l'isoforme la plus fréquente apoE3, se lie à la forme a de l'APP
soluble en masquant le(s) domaine(s) responsable(s) de l'activation de la microglie.
De ce fait, la réaction inflammatoire n'a pas lieu. L'apoE4 possède
une affinité beacoup plus faible pour la sAPP-a permettant ainsi l'inflammation.
Ce processus inflammatoire peut enfin générer une augmentation
locale des radicaux libres.
2.2.6 Les
neurotransmetteurs
Les lésions de la MA touchent principalement les voies cholinergiques
mais d'autres régions sont atteintes également. Il en résulte
une diminution parfois massive des taux de neurotransmetteurs circulant dans
le cerveau. Le déficit cholinergique peut atteindre jusqu'à 90
% dans les stades sévères de la maladie et concerne le néocortex,
l'hippocampe, le noyau basal de Meynert, la bandelette diagonale de broca, le
septum, le striatum et le thalamus. Le déficit somatostatinergique touche
le néocortex et l'hippocampe. La baisse des concentrations peut atteindre
60 %.
Tableau I : Déficits en neurotransmetteurs
autres que cholinergiques et somatostatinergiques
|
Neurotransmetteur
|
Evolution dans la maladie d'Alzheimer
|
| Neuropeptide Y |
diminution dans le cortex temporal, l'hippocampe |
| Substance P |
diminution dans le néocortex et l'hippocampe |
| Corticolibérine (CRF) |
diminution dans le cortex, le noyau caudé |
| Noradrénaline |
diminution de 30-40 % dans le cortex, l'hippocampe |
| Sérotonine |
diminution dans les structures corticales et sous-corticales |
| Dopamine |
pas d'altération |
| Gaba |
diminution modeste dans le cortex et l'hippocampe |
Il existe également des modifications concernant les récepteurs,
en particulier à l'acétylcholine. La densité des récepteurs
nicotiniques baisse au niveau du cortex, alors que celle des récepteurs
muscariniques se maintient dans les régions corticales et hippocampiques.
Ceci a résulté dans le développement d'agonistes muscariniques.
La répercussion de la MA sur plusieurs systèmes de neurotransmission
explique les limitations des traitements exclusivement cholinomimétiques.
2.3 La génétique de
la MA
Plusieurs mutations génétiques ont été associées
à la MA grâce à l'étude de cas familiaux de cette
maladie. Cependant, l'existence de formes familiales ne doit pas conduire à
conclure que c'est une maladie héréditaire. Quatre gènes
ont été identifiés.
Tableau II : Mutations génétiques
corrélées à la MA et leurs conséquences
| Gène |
Chromosome |
Molécule |
Age moyen de survenue |
Conséquence biologique |
Conséquence clinique |
| APP |
21 |
APP
|
50aine
|
Augmentation de la production de Ab totale
et Ab42 |
MA familiale et/ou angiopathie amyloïde |
| S182 |
14 |
Préséniline-1
|
40aine
50aine
|
Augmentation de la production de Ab42 |
MA familiale |
|
STM2 ou E5-1
|
1 |
Préséniline-2
|
50aine
|
Augmentation de la production de Ab42 |
MA familiale |
|
ApoE e4
|
19 |
Apo E4
|
60aine et plus
|
Augmentation de la densité des plaques de Ab et
des dépôts vasculaires |
Risque supérieur de MA |
|
CO I, CO II
|
mtDNA |
Cytochrome oxydases I et II
|
60aine et plus
|
Stress oxydatif
Déficits métaboliques |
Risque supérieur de MA |
Les mutations sur le gène de la PS-1 sont les plus fréquentes
aboutissant en règle générale à un début
précoce de la maladie (il a été rapporté des cas
de début à 30 ans). L'évolution est rapide et peut comporter
des myoclonies et et des crises d'épilepsie. Les mutations du gènes
de la PS-2 sont plus rares (cas des "allemands de la volga"). La maladie se
déclare vers 55 ans mais ne montre aucune différence clinique
avec la forme sporadique. Les mutations des gènes des présénilines
auraient pour conséquence une altération de l'homéostasie
calcique dans le réticulum endoplasmique, une augmentation du stress
oxydatif mitochondrial et de l'apoptose.
Le gène de l'APP présente de rares mutations (moins de 30 familles
connues aujourd'hui dans le monde). La maladie débute vers 50 ans et
présente une évolution classique.
Les formes héréditaires de la MA représentent 10-15
% de l'ensemble.
L'apolipoprotéine E est une molécule très répandue
dans l'organisme où elle joue, notamment, un rôle de transporteur
du cholestérol. Le gène de l'Apo E existe sous la forme de trois
allèles : e2, e3, e4. L'Apo E4 est un facteur de risque majeur de la
MA tardive, qu'elle soit familiale ou sporadique. Inversement, l'Apo E2 semble
être un facteur protecteur. L'isoforme la plus répandue de cette
protéine est l'apo E3. L'apo E4, après oxydation, forme un complexe
avec la protéine amyloïde qui se retrouve dans les plaques séniles.
3 Les axes
de développement des médicaments
A ce jour, l'étiologie de la MA est encore inconnue. L'absence de marqueurs
biologiques fiables et la complexité de la physiopathologie rendent extrèmement
difficile le développement de médicaments dans cette indication.
Les stratégies thérapeutiques envisageables sont :
C'est une approche axée sur la population générale
visant à contrôler les facteurs de risques et de déclenchement
de la maladie. Cette approche est actuellement impossible du fait de la méconnaissance
de l'étiologie de la MA.
Elle est axée sur l'individu. Un dépistage des patients
à risque permettrait d'intervenir précocément à
l'aide des moyens à disposition. Cette action nécessiterait
des moyens diagnostiques et thérapeutiques actuellement indisponibles.
Les aspects éthiques de cette approches revêtent une importance
considérable et font l'objet de travaux nombreux.
C'est l'action sur les conséquences de la maladie. Dans le
cas de la MA, il s'agit de corriger les symptômes et éventuellement
de ralentir la progression de la maladie.
La mise en oeuvre de ces stratégies dépend des outils thérapeutiques
issus de la recherche clinique et de l'avancement de la connaissance sur l'étiopathogénie
de la maladie. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques existent.
Cependant, d'autres pistes sont explorées et aboutiront certainement
dans les années à venir.
3.1 Facteurs de
croissance neuronale
Le NGF pour
Nerve Growth Factor et les gangliosides (GM1) sont des molécules
qui stimulent les actions trophiques des neurones. Leur utilisation s'inscrit
dans le contexte de la perte synaptique inhérent à la MA. Les
difficultés d'administration (injection intra-ventriculaire cérébrale)
et les effets indésirables de ces substances les rendent difficiles à
manipuler. Des travaux sont actuellement en cours.
3.2 Prévention
de la formation de l'amyloïde
La synthèse du peptide Ab et son agrégation sont l'élément
central de la physiopathologie de la MA. Des phénomènes similaires
sont d'ailleurs impliqués dans d'autres pathologies neurodégénératives
: maladie de Creutzfeld-Jacob (prion), maladie de Parkinson (a-synucléine),
maladie de Huntington (hungtintine) et l'ataxie spinocérébelleuse
1 et 3 (ataxine 1 et 3). En ce qui concerne la b-amyloïde, la recherche
s'oriente vers des molécules pouvant antagoniser sa formation ou son
dépôt tels les sécrétases (anti-protéases).
Il a été également établi sur des modèles
animaux que des agonistes des récepteurs muscariniques peuvent favoriser
la formation de la forme non amyloïdogène de l'APP. Une autre approche
concerne la stabilisation de l'homéostasie ionique (en particulier calcique)
cellulaire ce qui permettrait d'atténuer les effets toxiques de l'Ab.
Des efforts sont également consentis vers le bloquage de l'inflammation
chronique autour des plaques séniles. Citons enfin, d'autre voies qui
en sont encore à leurs balbutiements : la suppression des processus oxydatifs
et du métabolisme de radicaux libres, le blocage des processus excitotoxiques,
l'activation des voies de transduction du signal neurotrophique et le développement
d'agents anti-apoptotiques.
Tableau III : Quelques exemples des voies de recherche
envisagées
|
Mécanismes d'action
|
Types de molécules
|
| Induction, promotion du clivage par l'a-sécrétase |
- activateurs de la protéine kinase C : esters du phorbol
- facteurs de croissance sériques
- inhibtion de la g-sécrétase : aldéhydes peptidiques
(MDL-28170 ...) |
| Inhibition de l'agrégation des peptides Ab par liaison avec
des analogues sans feuillet b |
- peptides courts avec même degré d'hydrophobicité
que l'Ab mais avec une séquence en AA empêchant la structure
en feuillets b (iAb5 ...) |
| Stabilisation de l'homéostasie ionique cellulaire |
- bloqueurs de canaux calciques
- bloquers de canaux sodiques
- activateurs de canaux potassiques |
| Protection contre l'excitotoxicité et les dommages métaboliques |
- anticonvulsivants : acide valproïque, phénytoïne,
carbamazépine |
3.3 La substitution
en neurotransmetteurs
Les déficits en neurotransmetteurs observés dans la MA ont conduit
à développer toute une série de molécules visant
à les compenser. Les premières observations ont montré
une atteinte du système cholinergique se traduisant par une réduction
du taux d'acétylcholine (Ach) dans le cerveau des patients atteints de
MA ainsi que des pertes cellulaires dans les voies cholinergiques. D'autres
systèmes ont ensuite été impliqués comme la somatostatine,
la sérotonine, la noradrénaline ... Enfin, des modifications des
récepteurs aux neurotransmetteurs ont été notées.
Ces modifications portent sur la concentration en récepteurs ainsi que
sur leur structure-activité (par le biais de la mesure de leur immuno-réactivité).
Les atteintes cholinergiques ont été corrélées
fortement au degré de déclin cognitif. D'autre part, les médications
anti-cholinergiques ont montré des effets délétères
sur sur la cognition. L'ensemble de ces observations a conduit à la
"théorie cholinergique" de la MA qui a servi de plateforme pour le
développement de médicaments cholinomimétiques visant
à compenser la baisse de concentration de l'acétylcholine dans
le cerveau des patients.
3.3.1
Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase
Lors du fonctionnement normal d'une synapse cholinergique, l'enzyme acétylcholinestérase
(AchE) dégrade l'acétylcholine (Ach) dans la fente synaptique.
Des inhibiteurs de cette enzyme ont été développés
afin de réduire cette dégradation physiologique et renforcer ainsi
la transmission synaptique cholinergique là où elle est épargnée.
Tableau IV : Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase
développés dans l'indication maladie d'Alzheimer
| D.C.I. |
Spécialité |
Laboratoire |
AMM en France |
| Tacrine |
Cognex |
Parke-Davis |
Oui. |
| Donepezil |
Aricept |
Eisai |
Oui. |
| ENA-713 |
Exelon |
Novartis |
En cours |
| Metrifonate |
|
Bayer Pharma |
|
| Galanthamine |
|
Janssen Pharmaceutica |
|
3.3.2
Les agonistes des récepteurs muscariniques M1
Ces molécules agissent en mimant l'action de l'acétylcholine.
Ils stimulent les récepteurs post-synaptiques de ce neurotransmetteur.
Les agonistes séléctifs des récepteurs du type M1 ont été
retenus du fait de la prépondérance de ceux-ci dans le cerveau.
De ce fait, les effets cholinergiques périphériques attendus sont
minimisés. Cependant, certains auteurs ont montré une altération
de la structure de ces récepteurs dans la MA ce qui diminuerait leur
intérêt au profit des récepteurs de type M4.
Tableau V : Agonistes muscariniques développés
dans l'indication maladie d'Alzheimer
| D.C.I. |
Spécialité |
Laboratoire |
AMM en France |
| Xanomeline |
|
Eli Lilly |
|
| Talsaclidine |
|
Boehringer Ingelheim |
|
| SB-2020226 |
Memric |
SmithKline Beecham |
|
| Arecoline |
|
Regis Chemical |
|
3.3.3
Molécules agissant sur d'autres systèmes de neurotransmission
Les médicaments stimulant la fonction catécholaminergique améliorent
les performances cognitives via une augmentation de la vigilance, la réactivité
et la concentration. La sélégiline qui est un inhibiteur de la
monoamine oxydase (IMAO-B) utilisé dans la maladie de Parkinson a montré
une efficacité dans la MA. D'autre part, il a été observé
que la stimulation des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine inhibe
la libération de l'Ach. A partir de cette observation, des études
ont porté sur l'ondansétron, antagoniste compétitif de
la sérotonine sur les récépteurs 5-HT3.
3.4 Les nootropes
et les neuroprotecteurs
Les nootropes sont des médicaments censés améliorer le
métabolisme cérébral et protégér le cerveau
de l'accumulation des effets toxiques (piracetam, EGb 761). D'autres substances
présentent des propriétés anti-radicaux libres (a-tocophérol,
sélégiline) ou anti-calciques (nimodipine) qui leur confèrent
un effet neuroprotecteur. D'autres médicaments agissent de manière
indirecte sur la neuroprotection comme les anti-inflammatoires et les oestrogènes.
L'idébénone améliorerait le métabolisme cérébral
et protégerait le métabolisme membranaire contre la péroxydation
lipidique. La mélatonine a prouvé
in vitro (et seulement
in vitro) sa capacité à prévenir les effets de l'Ab
sur la mort cellulaire, l'augmentation du calcium intracellulaire et la péroxydation
lipidique induite. Des auteurs ont montré que des conditions ischémiques
augmentent la réaction b-amyloïdogénique initiale suivant
la cascade :
lésions neuronales ==> activation de la microglie ==> production de
radicaux libres ==> oxydation des résidus C-terminaux de l'APP ==>
production de b-amyloïde ==> agrégation, dépôt ==>
neurotoxicité.
La propentofylline protège le cerveau contre ces lésion ischémiques
en stimulant les récepteurs A2 et en bloquant le récepteur A1.
Cette action a pour effet de diminuer la génération des radicaux
libres. La propentofylline vient d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché
à l'agence européenne du médicament (
EMEA)
et devrait être disponible en France dans le courant de l'année.
4 Conclusion
Il n'est pas encore sûr que la maladie d'Alzheimer soit une maladie en
tant que telle. Elle pourrait être un syndrôme reflétant
des processus physiopathologiques relevant d'étiologies distinctes et
aboutissant au même tableau clinique. Pour le moment, une approche sytématique
du développement de médicaments dans cette indication n'est pas
encore possible. Différentes voies thérapeutiques sont explorées
même si la cascade amyloïde semble être la plus prometteuse.
Une des questions-clés de la pharmacologie de la maladie d'Alzheimer
réside dans l'évaluation des thérapeutiques : critères
de mesures, niveau de significativité de la réponse, conception
des essais cliniques, incidence des médications concomitantes ... Des
réponses commencent à y être apportées et participent
ainsi d'une fabuleuse aventure scientifique, médicale et sociale qui
ne fait que commencer.
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