2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
| 1 Introduction 2 Ojectif du traitement 3 Pharmacologie clinique 4 Les médicaments |
5 Les indications 6 La pharmacovigilance 7 Conclusion 8 Bibliographie |
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative, décrite en 1907 par Aloïs Alzheimer, classée dans le groupe des démences. Sur le plan clinique, elle débute progressivement par des déficits cognitifs, et tout particulièrement des performances mnésiques, qui s’aggravent et s’enrichissent avec le temps. Sur le plan anatomo-pathologique l’hippocampe s’atrophie et des lésions histologiques sont considérées comme les stigmates de la maladie : les dépôts de substance bêta-amyloïde (Ab) et les dégénérescences neurofibrillaires (corrélées à l’évolution clinique), constitués de protéines tau hyperphosphorylées. A côté des agrégats protéiques, beaucoup d’autres anomalies ont été décrites notamment au niveau des neurotransmetteurs (le nombre des récepteurs cholinergiques nicotiniques diminue), des canaux ioniques, du calcium intracellulaire, du métabolisme … La connaissance de la physiopathologie de l’affection a fait un bond considérable durant ces cinq dernières années (épidémiologie, génétique, neurochimie …). Le diagnostic, aujourd’hui fiable à 90 %, doit être porté précocement si possible au stade pré-démentiel d’où le concept, encore incertain, du déclin cognitif modéré ou de Mild Cognitive Impairment (MCI). Ceci s’explique par l’existence dorénavant d’une pharmacologie et d’une thérapeutique qui doit être instaurée dès le diagnostic porté.
- Chaque molécule répondant à une hypothèse donnée (exemple : la théorie
cholinergique ; la toxicité de l’Ab …) suit le parcours usuel de la phase
I à l’autorisation de mise sur la marché (AMM).
- Durant les phases précoces (I et II) les grandes questions sont : 1) la
recherche de la dose optimale ; 2) la sécurité ; 3) l’obtention d’une preuve
d’activité (effet symptomatique ; effet cytoprotecteur).
- Pour les médicaments visant à lutter contre la MA, les bridging studies
sont obligatoires : ce sont des études chez le malade lui-même avec des objectifs
identiques à ceux de la phase II a (recherche de la dose maximale tolérée
; profil de sécurité ; différence avec le volontaire sain).
- Les outils d’évaluation restent : 1) les batteries de tests psychométriques
(en règle informatisée) ; 2) l’EEG continu avec analyse spectrale ; 3) la
neuroimagerie (IRM fonctionnelle ; PET-SCAN …).
- En phase III, l’essai comparatif utilise des échelles validées au niveau
international appréciant les paramètres cognitifs (exemple de l’ADAS-cog),
l’opinion globale du médecin et de la famille (CGI) et la vie de tous les
jours (IADL) ; les signes psychocomportementaux peuvent être évalués par des
échelles spécifiques (NPI). Les essais durent au moins 6 mois, en groupes
parallèles ; les profils évolutifs sont comparés.
- Les 3 I-AChE doivent être prescrits dès que le diagnostic de MA est porté
et que la sévérité (jugée par exemple sur le MMS ou minimental state, échelle
de 0 à 30) est légère ou modérée. Aucun argument ne justifie un arrêt du traitement
en cours voire le switch d’un médicament à l’autre. Ces médicaments améliorent
les signes de la MA, les activités quotidiennes et retardent la mise en institution
de quelques mois.
- Les psychotropes seront à utiliser avec précaution et pour une durée limitée
chaque fois que des troubles psychocomportementaux apparaîtront. Le problème
est qu’ils n’ont pas fait l’objet d’évaluation spécifique dans cette indication
à l’exception, aujourd’hui, de deux antipsychotiques, le tiapride (doses inférieures
à 300 mg/j) et la risperdone (dose inférieure à 2 mg/j) dans l’agitation et
l’agressivité. Le souci de la sécurité d’emploi dans tous les cas reste primordial
(pharmacovigilance).
- Les cas dépistés tardivement (MMS< 10) font l’objet d’essais cliniques
particuliers. Il en est de même du MCI : la galantamine est à l’étude dans
cette indication ; le piribédil (Trivastal retard LP) a fait l’objet d’un
essai positif.
- Pour le neurologue, le problème aujourd’hui est celui du traitement des
autres démences (maladie à Corps de Léwy, démence Fronto-Temporale, démence
sémantique, démence vasculaire, maladies à prions …) sachant que ces chapitres
sont activement travaillés en recherche clinique.
Les 3 I-AchE sont en général bien tolérés même si des effets indésirables
de type A sont classiques, en rapport avec l’augmentation des concentrations
d’Acétylcholine en central et en périphérique.
Cauchemars et parfois agitation modérée sont rares mais existent.
Nausées, ballonnements digestifs, diarrhées sont classiques.
La diminution de la vitesse de conduction cardiaque et l’augmentation de la
période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire restent une préoccupation
(risque de syncopes).
Le constat d’effets de type B conduit en général à l’abandon des produits
(exemple des syndromes myasthéniformes avec un I-AchE irréversible, le métrifonate,
inhibiteurs des secrétases et leucémies par impact sur le système NOTCH).
L’impact des produits sur les cytochromes hépatiques P450 (donepézil, galantamine)
est à connaître car possible source d’interactions médicamenteuses ;
Le médicament reste aujourd’hui un élément clé dans la prise en charge de
la MA. Son impact bénéfique peut se juger dans la vie de tous les jours. Les
données les plus récentes de la biologie trouvent enfin leur prolongement
dans la pharmacologie qui n’en est qu’à ses balbutiements.
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