1 Introduction
L'anesthésie se définit par une abolition induite de la conscience
et une incapacité à percevoir la douleur. La première substance anesthésique découverte
est le diéthyl d'éther, synthétisée par Valérius Cordus (1514-1544) et testée
chez le poulet par Paracelse (1493-1541). Ce n'est qu'en 1847 qu'un étudiant de
la faculté de Médecine de Harvard, William Morton, anesthésie à l'éther un malade
devant subir une intervention chirurgicale. C'est l'anesthésie générale qui a
permis les progrès de la chirurgie et la recherche expérimentale chez les animaux.
La pharmacologie des anesthésiques généraux (par opposition aux anesthésiques
locaux) se caractérise par l'extrême diversité chimique des produits utilisés
qui tous, sur un plan pharmacodynamique, exercent un effet réel et puissant sur
le système nerveux central (SNC), l'anesthésie générale. Chez l'homme, ces produits
sont prescrits, administrés et évalués par les médecins spécialistes en anesthésie-réanimation.
La question principale aujourd'hui posée, est celle de leur mécanime d'action.
2 Classification
2.1 Chimique
La simple lecture du
Tableau
I reflète l'extrême hétérogénéité de ce chapitre : éthers, alkanes,barbituriques
... La structure chimique rend compte du degré variable de la lipophilie de ces
produits (coefficient de partage) et de leur impact membranaire différent (couches
bilipidiques).
2.2 Galénique
Les anesthésiques généraux (AG) sont soit volatiles donc administrés sous forme
de gaz (diéthyl d'éther, xénon, halothane, protoxyde d'azote, isoflurane, enflurane)
soit non volatiles donc administrés par voie parentérale (barbituriques,propofol,
kétamine, hydrate de chloral ...).
2.3 Cinétique
La cinétique d'effet doit être dissociée de la pharmacocinétique plasmatique,
les relations pharmacodynamie/pharmacocinétique (PK/PD) répondant à des modèles
complexes. Les durées d'action des AG sont variables et conditionnent la rapidité
du réveil ainsi que la nécessaire surveillance post-anesthésie, voire les éventuels
effets résiduels à distance.
3 pharmacodynamie
3.1 Système nerveux central
L'AG idéal induit perte de conscience contrôlée, amnésie et analgésie. L'action
sur la conscience (et vigilance) met en jeu le cortex cérébral et les systèmes
ascendants activateurs prennant naissance dans la formation reticulée du tronc
cérébral ; ces effets trouvent leur reflet dans la lecture de l'électro encéphalogramme
(EEG), dont les modifications permettent une classification des AG en deux groupes,
celui à tracé "calme" et prédominance d'ondes lentes à bas voltage (halothane,
méthoxyflurane, chloroforme...), l'autre à activité rapide prédominante se transformant
en cours d'anesthésie par des ondes lentes de haut-voltage (cyclopropane, protoxyde
d'azote, diéthyl d'éther...). L'amnésie implique une action multisite : cortex
cérébral, hippocampe et amygdale. L'analgésie fait intervenir les systèmes descendants
de la douleur, la substance grise périacqueducale et la corne postérieure de la
moelle épinière (modulation de la transmission enképhalinergique et de la substance
P.).
3. 2 Système respiratoire
Les AG dépriment rythme et amplitude respiratoires. Les réflexes respiratoires
(au CO2 et à l'hypoxie) sont diminués voire abolis par "paralysie" des centres
de la respiration. L'halothane agit également sur les chémorécepteurs du glomus
carotidien. Le protoxyde d'azote, quant à lui, stimule la fréquence respiratoire.
3.3 Système cardiovasculaire
Très schématiquement les AG dépriment l'ensemble du fonctionnement cardio-vasculaire
soit par action directe sur le muscle cardiaque (halothane) soit par "paralysie"
des barorécepteurs et des autres boucles réflexes cardio-vasculaires. L'halothane
et apparentés, diminuent le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire.
3.4 Système musculaire
Les mouvements et le tonus des muscles striés sont déprimés durant l'anesthésie.
Les AG diffèrent dans leur degré d'induction d'une relaxation musculaire par rapport
à la dépression des autres fonctions neurologiques. C'est la raison pour laquelle
il est classique d'associer à une anesthésie des substances bloquant la transmission
neuromusculaire.
4 Mécanisme d'action
4.1 Généralité
Il n'est pas possible aujourd'hui d'expliquer l'effet d'anesthésie générale par
un mécanisme d'action unique ou univoque. Plusieurs obstacles s'y opposent : 1)
la diversité chimique des produits ; 2) la faible affinité (ordre du millimolaire)
; 3) l'inaccessibilité aux études de
binding en raison de constantes de
dissociation trop rapides ; 4) l'excès de travaux expérimentaux recourant à des
concentrations trop élevées de produits (doses supra-anesthésiantes) et obérant
ainsi les analyses et interprétations sur les mécanismes d'action.
4.2 Théorie membranaire
Pendant près de cinquante ans, la pharmacologie s'est escrimée à vouloir expliquer
l'anesthésie générale induite par une action non spécifique au niveau des membranes
cellulaires, subissant le joug de deux modèles expérimentaux (l'huile d'olive,le
tétard) et d'un fait biophysique (la lipophilie des AG).
Il est vrai que la majorité des AG se dissolvent dans les constituants lipidiques
des membranes cellulaires et donc en affectent les propriétés biophysiques (fluidité)
et chimiques (fonction des protéines liées aux membranes).
Ces effets membranaires sont toutefois mineurs et peuvent être induits par une
simple augmentation (même de 1° Celsius) de la température (effet de la fièvre
?), phénomène qui n'induit pas d'anesthésie. Les stéréoisomères de l'isoflurane
et de l'enflurane, quoique fortement liposolubles n'induisent pas d'anesthésie.
Enfin de nombreux produits fluidifient les membranes mais n'ont aucun effet anesthésiant,
fait connu depuis longtemps (BUCK et al 1989).
4.3 Les recepteurs
ionotropes au glutamate
- Les récepteurs de type NMDA sont sensibles aux effets inhibiteurs des alkanols
et de la kétamine mais insensibles au pentobarbital. Les anesthésiques volatiles
(ex : propofol) n'exercent qu'un faible effet sur ces récepteurs et doivent plutôt
être considérés comme des inhibiteurs du relargage du glutamate.
- Les récepteurs de type AMPA et kaïnate sont fortement inhibés par l'éthanol
et d'autres alcools à chaîne courte.
- L'enflurane, l'halothane et l'isoflurane inhibent la fonction des récepteurs
Glu R3 et potentialisent celle des Glu R 6.
4.4 Les recepteurs GABA A
Le rôle clé joué par le GABA dans l'induction d'une anesthésie est démontré depuis
longtemps. Le pentobarbital et de nombreux autres AG potentialisent l'inhibition
médiée par le GABA. Le THIP, analogue du GABA produit chez le rat et la souris,
analgésie et sédation.
C'est le récepteur GABA
A qui est mis en état d'hyperactivité par des
AG volatiles et non volatiles : propofol, isoflurane, enflurane, halothane, alphaxalone
et alcools aliphatiques. Tous les AG, à l'exception de la kétamine, agissent sur
la fonction du récepteur GABA
A.
4.5 Les recepteurs à la glycine
En rappelant que les récepteurs à la glycine jouent au niveau de la moëlle épinière
le même rôle d'inhibition que les GABA
A-récepteurs dans les structures
plus supérieures du SNC et qu'il existe une forte homologie dans la séquence des
acides aminés de ces deux récepteurs, il n'est pas étonnant de constater que tous
les AG potentialisent les courants glycinergiques.
4.6 Les recepteurs nicotiniques
L'enflurane et l'isoflurane inhibent la fonction du récepteur nicotonique de l'acétylcholine
(nACh-R) en diminuant le temps d'ouverture moyen du canal. Les barbituriques inhibent
également la fonction du nACh-R ; les alcools à chaîne longue agissent par occlusion
de la lumière du canal ionique. L'éthanol agit après fixation sur le domaine extracellulaire
à N-terminal du récepteur nicotinique
a7 (en conséquence il potentialise le récepteur sérotoninergique
5HT
3).
4.7 Les recepteurs 5HT3
Ce récepteur à la sérotonine, couplé à un canal ionique, est surtout présent dans
l'
area postrema (déclencheur de nausées, vomissements). Sa fonction est
amplifiée par l'éthanol, le butanol, l'halothane et l'isoflurane. Le propofol
n'a strictement aucune action sur le 5HT
3 (ce produit est moins inducteur
de nausées). Ces récepteurs n'apparaissent pas comme des candidats à l'action
des AG.
5 Pharmacovigilance
Aucun AG n'est idéal. Les grandes lignes des effets indésirables doivent être
connues par le non spécialiste et son succintement résumées par produit pour les
AG par inhalation [
Tableau
II] et par type d'effet pour les AG par injection [
Tableau
III]. L'anesthésiste-réanimateur pourra choisir son produit en fonction du
type d'intervention et à la lumière de l'acceptabilité de l'AG considéré ; il
gérera ses associations médicamenteuses (notamment les morphiniques, tels l'alfentanil
ou le fentanyl).
Quelques contrindications sont classiques : propofol et instabilité cardio-vasculaire
; thiopental et hypovolémie/cardiopathie ; kétamine et ophtalmologie, maladies
psychiatriques,hypertension intracrânienne, coronaropathies.
Mais aussi, de nouvelles contrindications appairaissent comme celle contre indiquant
au Royaume-Uni l'utilisation de l'halothane hors de l'hôpital lors d'interventions
dentaires chez les enfants.
A distance, l'effet délétère, quoique réversible, des AG sur la cognition doit
être reconnu (pharmacologie de la cognition).
6 Bibliographie
BUCK KJ, ALLAN AM, HARRIS RA
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SCHOEPFER R, MONYER H, SOMMER B et al.
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BLAYNEY MR, MALINS AF, COOPER GM
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