Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
Les effets indésirables (EI) sont les réactions ou réponses
néfastes et non souhaitées survenant chez l'homme lors d'une prise
de médicament à dose recommandée dans un but prophylactique,
diagnostique ou thérapeutique.
Les EI représentent la grande majorité de la iatrogénie
(pathologie induite par le médecin).
Les EI chiffrés constituent le dénominateur du rapport bénéfice/risque
qui caractérise chaque thérapeutique ; ces EI guident la politique
sécuritaire qui s'assigne de réduire voire d'annihiler les risques
au sein des populations (la science du danger et du risque est la cyndinique).
La pharmacovigilance est le chapitre de la pharmacologie dévolu à
la sécurité médicamenteuse (veille, surveillance, déclaration,
alerte ...).
Les essais cliniques. Le chapitre des EI potentiellement induits par une molécule
en développement est tout aussi important que la recherche de l'efficacité.
La pharmacoépidémiologie. Le suivi d'une population bien sélectionnée
exposée à un médicament permet de détecter des EI
voire de mettre en évidence des risques, en situation pragmatique.
Les suivis de cohortes. De manière systématique il est possible
de suivre tous les sujets d'une région (ou d'un pays, ou d'une collectivité)
exposés à un traitement.
Les études dites de surveillance post-marketing, véritables phases
IV. Elles consistent à suivre tous les malades traités par un
médicament nouveau qui vient d'être commercialisé.
Les enquêtes de pharmacovigilance. En général, en raison
d'une suspicion et à l'initiative de l'Agence du Médicament, des
enquêtes intensives vont recenser et analyser tous les cas suspects qui
sont à la base de la suspicion.
La notification spontanée. C'est la déclaration obligatoire de
toute suspicion ou de tout accident, auprès du centre de pharmacovigilance
le plus proche. Ce dernier enregistrera cette notification, l'analysera, la
mettra "en forme", la discutera au niveau national, l'incluera dans la base
de données nationale de pharmacovigilance. La notification spontanée
est à la base du fonctionnement de la pharmacovigilance.
Ces effets ne sont que la traduction d'une ou plusieurs propriétés pharmacologiques du produit. Ils sont en relation avec la dose et la quantité du produit au niveau du tissu cible. Ces effets sont d'incidence et de morbidité élevés, mais de mortalité faible.
- Réponse thérapeutique excessive : hypoglycémie des
antidiabétiques, hypotension des antihypertenseurs, sédation des
benzodiazépines ...
- Action sur un tissu autre que la cible principale recherchée en thérapeutique
: ulcération gastrique et anti-inflammatoires ; ostéoporose et
glucocorticoïdes ...
- Exarcerbation de l'une des nombreuses propriétés pharmacologiques
d'une même molécule (effet latéral) : effet anticholinergique
des antihistaminiques de type H1, action promotiline (accélération
du transit intestinal) d'un antibiotique, l'érythromycine ; effet dysphorique
de la morphine ...
- Pharmaceutiques : produit périmé, altéré ; modifications
des paramètres de libération du produit.
- Pharmacocinétiques : en général, c'est la raison la plus
fréquente de ces EI de type A. Toute modification de l'une des étapes
pharmacocinétiques (devenir du médicament dans l'organisme) conduit,
in fine, à des modifications de concentration du produit au niveau
des tissus, sites d'action. Ces modifications sont souvent génétiques
(pharmacogénétiques, par exemple des enzymes cytochrome P450 au
niveau hépatique) ou liées à la maladie elle-même
(insuffisances rénales, hépatiques ...). Insistons enfin, sur
la toxicité potentielle, non plus de la molécule mère (le
produit administré) mais d'un métabolite (exemple de l'hépatotoxicité
d'un métabolite du paracétamol).
- Pharmacodynamiques. Cette fois c'est la cible elle-même du médicament
(ou d'autres zones d'action du médicament) qui se trouve dans une situation
de sensibilité anormale (hypo ou hypersensibilité des récepteurs).
Cette situation peut-être constitutionnelle (hyperfonctionnement parasympathique),
lié à l'âge ou à la maladie elle-même.
Ces effets qualifiés de bizarres correspondent à des réactions, inattendues et inexplicables par des propriétés pharmacologiques du produit. Ces accidents ne dépendent pas de la posologie, sont d'incidence et de morbidité faibles (d'où l'absence de détection lors des phases de développement clinique) et sont associés à une forte mortalité.
Les exemples classiques sont très nombreux : hyperthermie maligne des anesthésiques généraux, porphyrie aigüe, hépatotoxicité de l'halothane, accidents allergiques et anaphylactiques, glaucome et glucocorticoïdes (notons que la recherche pharmacologique aboutit parfois à faire passer un EI de type B à un EI de type A ! ).
- Pharmaceutiques : décomposition de principes actifs ; excipients
(ex : les sulfites) ; présence d'un contaminant (ex : le tryptophane).
- Pharmacodynamiques : des différences qualitatives peuvent exister,
d'origine immunologique ou génétique. L'exemple de l'hémolyse
chez les déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase
est classique, au même titre que les porphyries aigües induites par
les médicaments. Le chapitre des accidents immunoallergiques est complexe
et sera traité à part. De même, il importerait de développer
ici le vaste problème des effets tératogènes.
Nous devons rappeler (même si cela apparaît paradoxal) que si l'on observe une population ou des individus strictement non exposés au moindre médicament, toute une série d'évènements ou de "notifications" de type EI sera systématiquement notée. Ces effets sont par exemple : fatigue, congestion nasale, céphalées, douleur musulaire, difficulté de concentration etc ... C'est le "bruit de fond" de toute étude contrôlée (effets dits nocebo) ou le témoignage médicalisé de la qualité de vie d'une population. Pour un médecin, il faudra néanmoins évoquer alors la possibilité d'EI induits par l'alimentation et les boissons.
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| Moules contaminées par une
algue (Nitschia Pungens) |
Neurodégénérescence | Acide domoïque |
| Asperges | Urines nauséabondes | |
| Fromages fermentés | Hypertension aigüe | Tyramine |
| Noix de Cycade | Syndrome de l'Ile de Guam | Bêta-N-méthylamino-L-alanine (BMAA) |
| Farine de seigle (contaminée par un champignon : l'ergot de seigle) | Vasoconstriction , gangrène | Alcaloïdes |
| Cuisine chinoise | Syndrome du restaurant | Soja, aspartate, glutamate |
| Ail (cuit) | Malaise digestif, | |
| Bière | Céphalées, malaise | Sulfites |
| Café ; Coca-Cola | Troubles du rythme veille/sommeil. Irritabilité ; inconfort digestif | Xanthines |
| Réglisse | Hypertension artérielle | Acide glycyrrhizinique |
| Ketchup | Obésité | Sucres |
| Jus de pamplemouse | Surdosage de médicaments associés (ex : IEC, oestrogènes)(inhibiteur enzymatique du cyt P450, CYP3A4) | Narengénine |
tableau : Alimentation / Boissons et risque d'effets indésirables
1. Quel que soit le lieu d'exercice du médecin et quelle que soit la gravité de cet EI, il importera d'agir en urgence pour éliminer tout diagnostic autre que médicamenteux et bien sûr corriger s'il le faut la symptomatologie accidentelle.
2. Immédiatement, le cas doit être déclaré au centre de Pharmacovigilance le plus proche (les numéros de téléphone et de fax sont dans le Vidal).
3. Avec l'aide des pharmacovigiles un dossier de pharmacovigilance sera établi insistant sur le degré de gravité et le dégré de lien existant entre l'évènement notifié et la thérapeutique suspectée (imputabilité).
4. Rappelons simplement qu'un évènement grave (qui alors implique une déclaration immédiate) correspond à : un décès, un accident menaçant la vie ou responsable d'une hospitalisation ou de son prolongement, un surdosage, un cancer ou une anomalie congénitale.
5. L'imputabilité est quant à elle, l'analyse au cas par cas, du lien de causalité entre la prise d'un médicament et la survenue d'un EI (analyse individuelle pour une notification donnée). En France, au moins, il existe une méthode officielle d'imputabilité qui a un mérite immense, celui d'homogénéiser toutes les observations. Cette méthode combine des critères sémiologiques (S) et des critères chronologiques (C) classés chacun de 0 à 4 selon le degré de plausibilité du critère. Ces deux critères C et S donnent, selon des tableaux de décision, le score final d'imputabilité intrinsèque I, comportant 5 possibilités de I0 à I4. En terme littéraire, on concluera alors que le rôle du médicament dans l'apparition de l'EI est exclu (I0), douteux, plausible, vraisemblable et très vraisemblable (I4).
L'étudiant en médecine devra dans un premier temps consulter
le chapitre effets indésirables du dictionnaire Vidal.
L'étudiant en stage en pharmacovigilance aura accès à un
vaste bibliographie spécialisée dans le domaine avec des voies
d'entrée soit par l'accident lui-même (ex : syndrome de Lyell)
soit par le médicament lui-même (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Notons que la bibliographie est côtée et renseigne sur l'imputabilité
extrinsèque. B0 : effet tout à fait nouveau, jamais
publié et justifiant une publication à B3 : effet notoire
du médicament bien décrit dans des livres précisés.
L'EI doit être évité.
La pharmacovigilance ne se résume nullement à l'analyse bibliographique.
La détection et l'analyse des risques des médicaments constituent
une pierre angulaire de la politique sécuritaire vis à vis des
populations.
C. BENICHOU
Guide pratique de pharmacovigilance.
2ème édition. Détecter et prévenir les effets indésirables
des médicaments. Editions Pradel (Paris) 1992.
H. ALLAIN, S. SCHÜCK, O. ZEKRI
Les effets indésirables des médicaments.
Angéiologie 1997 ; 49 : 54-64.
H. ALLAIN, S. SCHÜCK, O. ZEKRI
La pharmacovigilance et la pharmacoépidémiologie.
Angéiologie 1997 ; 49 : 71-85.