Les troubles de mémoire ont de multiples causes ; ils peuvent être d'origine fonctionnelle (par exemple, l'anxio-dépression), liés à l'âge physiologique (exemple de l'oubli bénin de la sénescence), être induits par des médicaments ou enfin relever de perturbations anatomiques ou histologiques (chapitre des démences). Le développement de médicaments visant à restaurer un fonctionnement normal de la mémoire (fonction cognitive) est difficile, doit tenir compte des lignes précédentes, de la cible pharmacologique à atteindre et surtout de sa possibilité de réponse au médicament (exemple de la réactivité des récepteurs pour les substances agissant sur la neurotransmission), et surtout du respect général du schéma de développement des médicaments dans le domaine de la cognition (recherche de dose, preuve d'activité, quantification du bénéfice pharmacologique). Cette recherche est largement dominée par les troubles cognitifs de la maladie d'Alzheimer qui ne se limitent pas simplement à une perturbation de la mémoire (fonctions exécutives ; troubles du comportement). Les médicaments de la mémoire peuvent agir de manière symptomatique mais également en ralentissant les processus physiopathologiques siégeant dans les structures clés assurant le bon fonctionnement de la mémoire. En Europe, bon nombre de "produits conseils" sont consommés comme "pro-mnésiants" sans aucune preuve scientifique valide.
La question de l'impact des médicaments sur les processus mnésiques est non seulement d'actualité mais de plus en plus fréquemment évoquée tant par les malades que par leurs familles ou les autorités et l'administration en charge de la surveillance et du développement des médicaments. Curieusement à la précision de l'interrogation correspondent peu de documents clairs et synthétiques qui pourtant seraient d'une utilité capitale pour le médecin et surtout le gériatre. Le présent survol tentera précisément de résumer quelques données actuelles sur le retentissement soit délétère (les amnésies médicamenteuses) soit bénéfique (les promnésiants) des médicaments. La littérature médicale et scientifique sur le sujet est débordante, source de notre décision paradoxale de nous limiter à quelques articles, eux-mêmes source de références précises. Sur un plan général, la tendance actuelle est d'orienter la recherche pharmacologique vers des produits réellement promnésiants avec comme souci principal la correction des troubles mnésiques, souvent inauguraux de la maladie d'Alzheimer (MA) (ALLAIN, 1996a) ; l'objectif idéal est de disposer de substances médicamenteuses susceptibles d'exercer simultanément un effet bénéfique symptômatique sur la mémoire et un effet étiopathogénique, s'opposant aux processus physiopathologiques sources de l'amnésie (effet cytoprotecteur en général) (ALLAIN et al, 1990).
Il importe avant de procéder à tout catalogue de rappeler quelques postulats (Tableau I), pour la plupart méthodologiques et récemment argumentés (ALLAIN et al, 1996b).
1 - La mémoire chez l'Homme, et surtout pour le pharmacologue, doit être considérée comme une fonction cognitive ; la performance mnésique est elle-même sous le contrôle d'autres fonctions ou états telles la vigilance, l'attention, l'humeur... dont les modulations pharmacologiques pourront retentir secondairement sur la mémoire.
2 - Selon l'approche cognitiviste, la mémoire est constituée de modules, autant de composantes qu'il est possible aujourd'hui d'analyser par des tests psychométriques adaptés. De nombreux travaux débouchent aujourd'hui sur une nouvelle taxonomie de la mémoire (ROBBINS, 1996) et surtout mettent l'accent sur des structures anatomiques jusqu'ici insoupçonnées quant à leur rôle dans l'apprentissage et le rappel de l'acquis ; le meilleur exemple actuel est illustré par le rôle du néostriatum (et vraisemblablement de la dopamine) dans l'acquisition autre que motrice (KNOWLTON et al, 1996).
3 - La biologie de la mémoire et par conséquent les cibles cellulaires pour le médicament font l'objet d'un approfondissement des connaissances sans précédent qui font quitter le champ de la neurotransmission au profit d'éléments intracellulaires voire d'éléments géniques. La biologie moléculaire permet, par exemple, d'obtenir des animaux déficients en telle ou telle substance intra-neuronale (animaux knocked-out) et chez qui des déficits d'apprentissage ou de mémorisation peuvent être objectivés ; un récent travail, à titre d'exemple, vient, grâce à ces techniques, de démontrer le rôle essentiel de l'adényle-cyclase de type I (calcium-dépendante) dans la mémorisation spatiale chez la souris (WU et al, 1995) au même titre d'ailleurs que les récepteurs métabotropiques du glutamate, toujours chez la souris (YOKOI, 1996). Dans la même optique, une série d'études viennent de démontrer que les porteurs homozygotes de l'apolipoprotéine E4, en l'absence même de toute pathologie reconnue, présentaient une atrophie relative de l'hippocampe droit et surtout une diminution des performances mnésiques, tout autre facteur étant contrôlé (SOININEN et RIEKKINEN, 1996). Il faut noter que c'est sur des bases biologiques de ce type qu'ont été mis sur le marché toute une série de substances aux effets non prouvés : phosphore, acides aminés, etc...
4 - Les preuves d'un effet médicamenteux sur la mémoire doivent obligatoirement être objectives et fondées en grande partie sur la psychométrie. Les tests utilisés démontrent d'un côté le fossé existant entre la perception subjective de sa propre mémoire, et d'un autre côté, la valeur écologique, c'est-à-dire dans la vie de tous les jours, des résultats obtenus avec ces tests de laboratoire (LIEURY et al, 1996). La question en suspens est réellement celle de l'intensité de la réponse constatée et donc de son interprétation thérapeutique (exemples de la signification d'un gain de 3 mots dans l'apprentissage d'une liste de mots ou d'un gain de 4 points dans l'échelle de l'ADAS-cog ou encore d'une variation dans le double-codage de l'information lexicale et iconique). Une tentative de réponse à cette question est de recourir à des protocoles comparatifs soit avec des sujets d'âges (et donc de performances) différents soit avec des sujets de même âge non porteurs de l'affection.
5 - Les protocoles nécessaires à ces démonstrations sont obligatoirement complexes en constatant qu'il semble plus facile de démontrer un effet négatif ou délétère sur la mémoire, que l'inverse. Parmi les sources de complexité, il faut rappeler que les courbes effet-doses sont rarement linéaires (mais le plus souvent en forme de U renversé) et que les effets obtenus en administration unique sont rarement superposables aux résultats de prises répétées ; les outils d'études sont enfin différents selon le stade de développement du médicament, avec en phase III ou plus tard, la nécessité de quitter la psychométrie pure au profit d'échelles plus globales (ceci est illustré par la recherche clinique dans la MA). Enfin, il semble inutile d'insister encore sur l'absolue nécessité d'évaluer en double-aveugle contre placebo, l'une des nombreuses raisons étant que la maladie sous-jacente, l'entrainement, le niveau culturel, entr'autres, retentissent sur les performances mnésiques et modifient ainsi les valeurs dites de base.
6 - Pour conclure, il importe de reconnaître l'apport majeur de la neuro-imagerie qui permet dorénavant une véritable visualisation des processus cérébraux mis en jeu lors de l'apprentissage et du rappel, chez l'Homme, in vivo (SINGER, 1995 ; UNGERLEIDER, 1995). La plupart des médicaments "pro-cognitifs" sont aujourd'hui ainsi étudiés (PRENTICE et al 1996).
Selon la classification récente de KLUGER et FERRIS (1995), les médicaments améliorant la performance mnésique peuvent être classés en quatre générations de produits (Tableau II). Cette classification est certes historique mais surtout rend compte de l'évolution des idées sur le sujet. Au départ les produits étaient axés sur le vieillissement "normal ou accéléré" pour très vite évoluer vers les démences, domaine aujourd'hui exclusif surtout depuis la mise sur le marché de la tacrine (Cognex®) dans l'indication exclusive de la MA (ALLAIN et al, 1996c). Sur un plan théorique une action purement symptômatique (à l'image de la lévodopa dans la maladie de Parkinson) ne semble plus satisfaire le thérapeute, à la recherche d'effet contrecarrant l'évolution même de la maladie (ALLAIN et al, 1996d). Il faut signaler enfin que globalement l'impact des médicaments n'a été étudié que sur la mémoire explicite laissant vierge le chapitre de la mémoire procédurale et des automatismes, notamment moteurs (BRASCHER-KRUG et al, 1996 ; SCHACTER et al, 1993).
Ces médicaments ont été utilisés pour améliorer le débit sanguin cérébral et la biodisponibilité de l'oxygène sur une base explicative, qui s'est révélée fausse par la suite, à savoir que l'athérosclérose cérébrale représentait l'anomalie physiopathologique initiale des démences séniles. Du fait que la MA (maladie dégénérative et non vasculaire) représente le type de démence le plus fréquent et surtout que la plupart des essais cliniques consacrés aux composés à tropisme cérébrovasculaire ont été réalisés avant les classifications diagnostiques actuellement admises, l'interprétation des résultats de ces études cliniques demeure problématique. Malgré tout, ces traitements, en y incluant l'Hydergine® induisent au mieux des améliorations cliniques modestes qui, apparemment seraient secondaires soit à une psychostimulation modérée soit à une action sur l'humeur. Des produits d'impact plus spécifiquement cérébrovasculaire comme le Torental®, le Duxil®, l'Iskédyl® ou le Sermion® sont actuellement en cours d'évaluation dans des sous-groupes de démences plus en rapport avec le mécanisme d'action de ces produits (ex : les démences vasculaires liées à des lacunes ou à des infarctus multiples, ou la leucoaraïose). L'histoire de ces substances démontre qu'en l'absence de vérification clinique, un médicament ne peut-être considéré comme un actif sur la base unique d'un mécanisme d'action.
Les psychostimulants renforcent les activités comportementales et, probablement, agissent comme des thymoanaleptiques ou des activateurs des processus attentionnels. S'il est admis que des médicaments tels le méthylphénidate et le pentylène-tétrazol apportent un léger bénéfice vis à vis de symptômes annexes de la démence (fatigue, déficit psychomoteur), peu d'arguments sont à notre disposition en faveur d'une action quelconque sur la mémoire et les déficits cognitifs. Une conclusion similaire s'applique à une autre substance apparentée aux psychostimulants, le Gerovital H3, voire à l'Olmifon®, substance alpha-adrénergique centrale. La caféine exerce un effet réel sur la mémoire sémantique, le raisonnement logique et les tâches de rappel et de reconnaissance (SMITH et al, 1994) ; le problème, malgré tout, réside dans la chronopharmacologie complexe de ce produit (SNEL, 1993). Les psychostimulants apparentés à la drogue (cocaïne, ectasy ...) doivent être classés dans le chapitre des substances "amnésiantes".
Les composés dits nootropes, ni sédatifs ni stimulants, sont présentés comme des médicaments susceptibles d'améliorer l'apprentissage et la mémoire. De tels composés, au mieux illustrés par le piracétam sont typiquement des activateurs du métabolisme cérébral. Chez l'animal le piracétam améliore l'apprentissage et atténue l'amnésie induite par l'hypoxie. Bien qu'apparemment le piracétam puisse améliorer d'un degré modéré la mémoire et d'autres fonctions cognitives chez le sujet sain jeune et âgé, les résultats obtenus chez le sujet âgé déficitaire sur le plan cognitif sont loin d'être clairs ou évidents. Toute une série d'analogues au piracétam (les "ampakines" car agissant sur les récepteurs de type AMPA du glutamate : aniracétam, oxiracétam...) n'ont pu montrer d'effets bénéfiques dans la démence, au moins jusqu'à présent.
Les produits destinés au traitement de la MA et les mieux étudiés sur le plan méthodologique visent à renforcer la neurotransmission cholinergique du système nerveux central (ALLAIN et Coll 1996c ; ALLAIN et coll 1996d ; LIBERINI et al 1996). Un large faisceau d'arguments biochimiques et pharmacologiques renforce l'hypothèse d'une implication directe du système cholinergique dans les troubles de la mémoire liés soit à l'âge soit à la MA elle-même. Cette "hypothèse cholinergique" du dysfonctionnement mnésique lié à l'âge a conduit à évaluer en clinique trois types de cholinomimétiques : les précurseurs de l'acétylcholine (Ach), les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE) et les agonistes des récepteurs cholinergiques. La justification du recours à la choline (précurseur de la synthèse de l'ACh) ou à la lécithine (origine alimentaire de la choline) réside dans leur rôle potentiel d'augmentation de biodisponibilité de l'ACh au niveau présynaptique. Malheureusement toutes les études avec la choline et la lécithine ont été des échecs. Les résultats cliniques avec les inhibiteurs de l'AChE sont beaucoup plus encourageants. Suite à sa libération dans la synapse, l'ACh est physiologiquement inactivée par une enzyme, l'AChE. Les inhibiteurs de l'AChE, telle la physostigmine, ralentissent la dégradation de l'ACh, autorisant ainsi une présence plus longue et une activation plus soutenue des récepteurs post-synaptiques. Des injections uniques de physostigmine chez le sujet sain et chez les malades atteints de la MA améliorent significativement la fonction mnésique. La physostigmine par voie orale a été administrée en chronique à des sous-groupes de sujets, avec des résultats cohérents quoique modestes en intensité. Un autre inhibiteur de l'ACh, l'hydrochlorure de tacrine (la tétrahydroaminoacridine ou Cognex®) a été récemment reconnue et mise sur les marchés américain et français par, respectivement, la Food and Drug Administration et l'Agence Française du Médicament. Bien que plusieurs études impliquant des malades atteints de la MA traités par la tacrine aient fait état d'une amélioration modérée des tests cognitifs objectifs, il faut reconnaître que :
L'E2020, produit au mode d'action similaire à celui de la tacrine mais moins inducteur d'effets indésirables périphériques est actuellement en cours d'essais cliniques (fin des essais de phase III). De nombreux autres inhibiteurs de l'AChE sont également en cours d'essais cliniques (metrifonate, galanthamine, ENA...) (Tableau II). Tous ces produits améliorent à 6 mois les échelles du MMS (2 à 4 points) et de l'ADAS-cog (4 à 5 points) ainsi que l'impression clinique globale de l'entourage. Un fait est frappant, avec ces molécules, à savoir que les items Mémoire des différentes échelles sont en règle peu modifiés. Le suivi au long cours des malades traités par la tacrine révèle (bien que ce suivi soit en ouvert) que, dans ce groupe, la mortalité est moindre et que la probabilité de placement en institution est diminuée, surtout à partir d'une dose quotidienne de plus de 80 mg/j (KNOPMAN et al, 1996). L'utilisation des agonistes cholinergiques, telle l'arécoline, accroît le tonus cholinergique via une stimulation directe des récepteurs cholinergiques post-synaptiques. Un traitement aigu par l'arécoline améliore la mémoire, constat à tempérer par le fait que les agonistes cholinergiques actuellement à l'étude sont d'action brève et potentiellement toxiques. Seule la xanoméline a pu franchir avec succès les étapes précoces du développement et semble très prometteuse sans toxicité reconnue ; la miraméline et la SB20202b sont actuellement en phase III (Tableau III). Par ailleurs, l'administration intraventriculaire d'un agoniste muscarinique, le chlorure de bethanécol (qui normalement ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique) s'est révélée décevante. Depuis peu, de nouveaux agonistes muscariniques post-synaptiques, plus sélectifs, sont en cours d'investigation et en particulier des produits stimulants les récepteurs cholinergiques de type nicotinique. La découverte, in vitro et chez l'animal, que la stimulation des récepteurs cholinergiques favorise la trophicité des cellules, ouvre des perspectives intéressantes en clinique, dans le vaste chapitre de la neurocytoprotection. Ceci est également vrai pour les récepteurs nicotiniques, la nicotine et les agonistes nicotiniques tel l'ABT-418 exerçant des effets bénéfiques sur l'humeur, la vigilance et la mémoire (BENOWITZ, 1996) hélas au prix d'un risque d'accoutumance (PONTIERI et al, 1996).
D'autres systèmes de neurotransmetteurs impliqués dans l'apprentissage et la mémoire sont également perturbés dans la MA : la noradrénaline, la sérotonine et probablement la dopamine. Malheureusement, les tentatives de correction des troubles de mémoire en recourant à des médicaments telles la lévodopa (précurseur de la dopamine), l'apomorphine (agoniste dopaminergique) ou la clonidine (agoniste alpha-adrénergique) se sont révélées décevantes ou actives essentiellement chez le volontaire sain jeune ou âgé non dément (exemple d'agonistes dopaminergiques tels le piribédil ou la minaprine). Les améliorations dans le domaine cognitif pourraient être secondaires à des effets bénéfiques sur l'attention, la vigilance, ou les fonctions psychomotrices. Cette réflexion s'applique également à des produits tels les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type A (MAO-A) tel le moclobémide (DELUMEAU et al, 1994). La recherche s'est également focalisée sur les inhibiteurs relativement spécifiques de la MAO-B, incluant l'hydrochlorure de sélégiline (Déprényl®) et le lazabémide (BENTUE-FERRER et al, 1996). Cependant, l'efficacité reconnue au Déprényl® pourrait être attribuée à ses effets antioxydants, classiquement alléguées (par exemple la réduction des radicaux libres) beaucoup plus qu'à un impact direct sur la neurotransmission. L'un des sous-types de récepteurs au glutamate, le récepteur au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) joue un rôle clé dans la potentialisation à long terme (la "LTP"), modèle élémentaire de la mémoire cellulaire (STAUBLI et al, 1994). Des agents visant à renforcer l'activité du récepteur de type NMDA sont actuellement en cours de développement (le mécanisme est en général indirect par effet de modulation du récepteur lui-même). Le milacémide, médicament reconnu comme modulateur des effets du glutamate, quoique prometteur sur l'animal, s'est révélé inactif dans la MA. D'autres produits enfin, plus spécifiquement européens, méritent l'attention, agissant sur des systèmes originaux de neurotransmission : les agonistes des récepteurs de la mélatonine (S20098), le S12024 renforçant, entr'autres, la transmission adrénergique, vasopressinergique et probablement nicotinique (ce produit s'est révélé actif à 100 mg/j dans MA modérée en particulier dans MA modérée en particulier dans le groupe des porteurs de l'allèle de l'apolipoprotéine E4).
Les neuropeptides modifient les comportements en agissant au sein du système nerveux central soit comme de réels neurotransmetteurs, soit comme des modulateurs des neurotransmetteurs identifiés (KANDEL et ABEL, 1995). Les neuropeptides analogues de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et de la vasopressine exercent chez l'animal des effets bénéfiques sur l'apprentissage et la mémorisation. Bien que les analogues de l'ACTH (ACTH 4-10 et ACTH 4-9) améliorent l'attention, l'éveil et la motivation chez le sujet sain jeune ; aucun bénéfice n'a pu être démontré soit chez le sujet âgé normal soit chez les patients atteints de la MA. De même, les peptides de type vasopressine induisent une stimulation centrale non spécifique beaucoup plus qu'une amélioration directe de la mémoire dans la MA. La somatostatine, le facteur de relargage de la corticotrophine (CRF), le neuropeptide Y et d'autres neuropeptides sont certes diminués dans le cerveau de patients atteints de la MA, mais, hélas, pour l'instant, toute stratégie de thérapeutique supplétive ou toute recherche galénique se heurtent à des difficiles problèmes techniques.
En théorie, l'association de plusieurs substances pharmacologiquement actives devrait être plus efficace qu'une monothérapie. A titre d'exemple, le piracétam, activateur métabolique, a été associé à des précurseurs de l'ACh, la choline ou la lécithine. Les études chez l'animal ont prouvé la supériorité de l'association ; dans la MA, le bénéfice thérapeutique est des plus modestes. D'autres études ont combiné la physostigmine et la lécithine avec de maigres résultats sur les tests psychométriques réalisés dans la MA. La linopiridine (DUP-996), arrêté dans son développement en phase III, représentait l'exemple d'une molécule unique agissant sur des multiples neurotransmetteurs, l'ACh, la dopamine et la sérotonine. Etant donné que la MA est associée à des anomalies dans plusieurs systèmes à neurotransmission (ACh, adrénaline, sérotonine), il a été avancé que les associations d'agents pharmacologiques devaient être individualisées en fonction du profil neurochimique propre à chaque malade. Cette approche, quoique séduisante, reste pour le moment purement théorique (NARANJO et al, 1995 ; CORY-SLECHTA, 1995).
L'une des pistes de recherche les plus stimulantes et d'avenir en neuroscience réside dans le recours aux facteurs de croissance, en particulier le Facteur de Croissance du Nerf (Nerve Growth Factor ou NGF), pour renforcer la viabilité des neurones. Etant donné que nombre de modifications du système nerveux central lié à l'âge physiologique ou à la démence sont associées à une perte des neurones, l'utilisation de facteurs de croissance pour prévenir ou retarder la mort cellulaire pourrait avoir un impact considérable sur la préservation de la mémoire et d'autres fonctions cognitives. Sur des modèles animaux, le NGF, d'une part augmente la viabilité et la survie des noyaux cholinergiques de la base du cerveau et d'autre part augmente l'apprentissage et la mémoire des animaux lésés expérimentalement à ce niveau. Le NGF traverse difficilement la barrière hémato-encéphalique et nécessite d'être administré soit par voie intraventriculaire soit en association avec une molécule porteuse (transporteur). Plusieurs patients atteints de la MA, en Suède, ont reçu du NGF par voie intraventriculaire avec des résultats mitigés ; un patient a clairement été amélioré tant sur le plan clinique que sur un test de neuroimagerie fonctionnelle. Outre le NGF, d'autres facteurs neurotrophiques font l'objet d'une attention particulière dans la recherche pharmacologique sur la MA ; des produits originaux issus de la synthèse chimique possèdent de véritables propriétés neurotrophiques et sont aujourd'hui évalués en clinique comme de potentiels neurocytoprotecteurs (certains inhibiteurs de la MAO-B, le SR57746...).
Il a été clairement démontré que la stimulation excessive par certains acides aminés, en particulier le glutamate, peut conduire à la mort neuronale. La D-cyclosérine, composé qui agit directement sur les récepteurs glutamatergiques, n'a pu montrer de réelle efficacité dans un essai clinique. Le sabeluzole, agent protecteur contre les lésions neuronales induites par le glutamate est actuellement en cours d'évaluation. On pourrait imaginer que le riluzole (antagoniste du relargage du glutamate), développé dans la sclérose latérale amyotrophique, puisse constituer un médicament de choix dans la MA, au moins selon la présente hypothèse. Sur un plan symptomatique, l'inverse est vrai à savoir que la stimulation glutamatergique favorise la performance mnésique (STAUBLI et al, 1994).
Un excès des concentrations de calcium libre intracellulaire a été démontré au niveau des zones de dégénérescence dans les cerveaux atteints de la MA ; par ailleurs l'accumulation de calcium intracellulaire représente la voie finale commune de nombreux modèles expérimentaux de mort cellulaire (MATTSON, 1996). Les bloqueurs des canaux calciques telle la nimodipine (dihydropyridine) sont aujourd'hui en cours d'évaluation dans le but de ralentir l'évolution de la MA.
Les peptides amyloïdes sont produits en excès dans certaines formes familiales de MA. L'accumulation d'amyloïde constitue le coeur des plaques séniles, véritables stigmates anatomopathologiques de la MA. Des recherches sont en cours visant à réprimer cette surproduction anormale, en tentant d'agir par exemple sur les processus métaboliques (sécrétases) de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) voire sur les récepteurs (RAGE) de l'amyloïde récemment identifiés (YAN et al, 1996). Des variations sur le gène de l'apoliprotéine E (APOE) porté par le chromosome 19 peuvent constituer un facteur de risque pour la MA. Une surreprésentation de l'allèle de l'apolipoprotéine epsilon 4 constitue un facteur de risque capital conditionnant non seulement l'âge de début de la maladie mais également l'allure évolutive (plus rapide), le métabolisme de l'ACh, la réponse aux traitements et surtout la perte de plasticité pour le tissu cérébral. Ces variations géniques sont impliquées dans a) le dépôt de la substance amyloïde, ainsi b) que dans la formation d'amas neurofibrillaires, autre stigmate capital de la MA. Des composés susceptibles de mimer certains sous-types d'ApoE ou d'antagoniser la synthèse d'Apoepsilon-4, pourraient ainsi améliorer le profil évolutif de la neurodégénérescence dûe à la MA.
La conséquence de l'accroissement considérable des connaissances sur la pathogénie et l'origine des troubles de la mémoire chez le sujet âgé et dans les démences, dont la MA, ainsi que l'arrivée de thérapeutiques innovantes, incluant les biotechnologies et la génétique moléculaire, constituent les prémisses de thérapeutiques efficaces et de prévention des perturbations du système nerveux central, présidant à cette dysfonction cognitive (LAMOUR, ALLAIN, 1996). Les techniques appliquées à la régulation de la synthèse des protéines anormales pourront amplifier les premières étapes du développement des médicaments de quatrième génération.
Ce chapître est de mieux en mieux connu et a déjà fait l'objet de nombreux rapports sachant que dans ce domaine, ce qui compte pour le thérapeute clinicien c'est la réalité objective et significative sur le plan clinique, de la perturbation induite par le médicament lors de traitement chronique, chez le malade. Ce point est capital car beaucoup de maladies même sans traitement, s'accompagnent de troubles cognitifs voire plus spécifiquement de la mémoire (hypertension artérielle, sclérose en plaques, épilepsie, anxiété, dépression...). Ceci signifie que chez le malade, à l'inverse du volontaire sain, un médicament potentiellement délétère pourra, en fin de compte, se révéler bénéfique sur le plan mnésique.
Globalement presque tous les psychotropes ont une action négative sur certaines composantes de la mémoire (explicite) qu'il s'agisse des benzodiazépines (ALLAIN et al, 1989 ; PATAT et al, 1991), des neuroleptiques (KING, 1990), des antidépresseurs et du lithium (ENGELSMANN et al, 1992). Il est important de noter que chaque classe pharmacologique n'induit pas le même type de déficit mnésique et que surtout à l'intérieur d'une même classe tous les médicaments ne sont pas équivalents. A titre d'exemple, dans le chapitre des antidépresseurs les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type A (Moclamine®) laissent intacte voire améliorent la mémoire à l'inverse des composés tricycliques. Les médicaments de la neurologie ont été moins bien étudiés. Rappelons que tous les anciens antiépileptiques sont considérés comme délétères contrairement aux nouveaux (Vigabatrin® et Lamotrigine®). Les agonistes dopaminergiques, utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, doivent être considérés comme des pro-mnésiants contrairement aux dérivés atropiniques véritables modèles d'induction d'amnésies.
Il importe de conclure que beaucoup de substances non utilisées en neuropsychiatrie peuvent parfois perturber la mémoire, même si ce chapitre est des plus complexes (pour discussion voir l'article sur les bêta-bloqueurs et la mémoire par H. ALLAIN et coll, 1996). Nous ne ferons que citer quelques médicaments laissant planer un doute d'action délétère : quinidine et disopyramide, naproxen (anti inflammatoire), opiacés, antibiotiques (Clioquinol, quinolones, Diprosept®) anti-histaminiques, interférons (VIAL et DESCOTES, 1994). Enfin, les psychodyslestiques doivent impérativement être insérés dans ce chapitre des substances délétères pour la mémoire (BURNAT et al, 1996).
La découverte de médicaments actifs sur les processus mnésiques apparaît comme le défi actuel de la neuropharmacologie contemporaine, axée prioritairement sur les démences (WILCOCK, HARROLD, 1996). La vérification de l'effet et la mesure de son intensité relèvent de quelques équipes spécialisées qui permettront d'ajuster au mieux les protocoles de phase III. La difficulté de l'entreprise explique peut-être le peu de travaux consacrés au sujet de la part de la neuropsychologie, de la pharmacologie clinique ou de la pharmacovigilance, ainsi que l'absence chronique de travaux comparant entr'eux les différents médicaments supposés promnésiants (BERNADOTTE AF, WISBORG et al 1996). L'avenir enfin nous permettra peut-être de savoir si les résultats positifs obtenus en phase précoce, lors des "bridging studies", sont prédictifs ou non d'un effet bénéfique en phase III dans la maladie d'Alzheimer (Tableau VI). Tel le rat dans son labyrinthe, le pharmacologue tente de sortir de l'interrogation labyrinthique sur la mémoire humaine, manière de comprendre in fine "la façon dont chaque civilisation a decuplé les secrets de la vie, de la mort, de l'au-delà, de la création du monde et de l'identité de l'homme [ATTALI, 1996]".