Selon l'hypothèse neurogène, la migraine est le résultat d'une séquence complexe (en cascade) d'événements neurovasculaires et biochimiques qui vont constituer autant de cibles pour le médicament (expliquant la multiplicité des agents pharmacologiques proposés au thérapeute).
Des substances ou médiateurs dits pro-inflammatoires sont relargués en réponse à une activation anormale des terminaisons nerveuses sensitives de la dure-mère : substance P, neurokinine A, calcitonine gene-related peptide (CGRP), sérotonine, prostaglandines, histamine, monoxyde d'azote (NO) ... Ces substances augmentent la perméabilité des vaisseaux et induisent une inflammation locale, dite neurogène, qui s'étend localement.
Depuis des années, l'accent est mis sur le rôle de la sérotonine (5HT) dans la crise de migraine. La concentration de la 5HT plaquettaire, par exemple, augmente brutalement puis, diminue dès le début de la crise. Beaucoup d'anti-migraineux agissent sur la 5HT et/ou ses récepteurs.
Le caractère unilatéral de la migraine plaide en faveur d'une origine neuronale, latéralisée. Les études en caméra à positons permettent d'avancer comme pacemakers potentiels de la crise, les noyaux du raphé dorsal et le locus coeruleus. Schématiquement, il est proposé que les médicaments de la crise agissent prioritairement sur la circulation cérébrale et extracrânienne tandis que les médicaments utilisés dans le traitement de fond (prévention de la crise) agissent au niveau du système nerveux central.
Effet : c'est l'effet antalgique de ces médicaments qui est recherché.
Essais cliniques : ils sont peu nombreux et anciens, réalisés soit contre placebo soit versus produit de référence [Tableau IV]. Schématiquement, la sévérité de la migraine est diminuée, parfois la durée de la crise ; le recours à un traitement de secours est plus rarement significatif. L'efficacité des AINS est toujours au moins égale aux produits de référence.
Pharmacovigilance : en prise unique et aux posologies recommandées, les AINS sont très bien tolérés.
Effet : médicament d'automédication par excellence, l'effet antalgique semble recherché et obtenu par "attitude et évaluation pragmatiques".
Essais cliniques : la revue des études contre placebo a été faite par Schulman et al, en 1992. Notons qu'en France, seule l'association d'aspirine et du métoclopramide (Primpéran) a reçu l'AMM dans l'indication de la crise de migraine (le métoclopramide, facilite la résorption digestive de l'AAS [Migprivâ ].
Pharmacovigilance : en prise unique et aux posologies recommandées (1 g/prise) les effets indésirables sont rares et peu fréquents (2 à 10 % de plaintes digestives) ; signalons les réactions d'hypersensibilité (2/1000) qui peuvent être graves chez l'asthmatique. Le risque d'intoxication chronique par l'AAS est réel avec apparition de troubles sensoriels (vertiges, bourdonnements d'oreille) et transformation des migraines en céphalées résistantes.
Effet : son effet antalgique est réel, en grande partie démontré par empirisme ; il en est de même de la posologie utilisée (1 g/prise).
Essais cliniques : le paracétamol a souvent servi de comparateur ou de traitement de secours dans les essais cliniques les plus récents ; à partir de ces essais on peut admettre l'efficacité de ce produit.
Pharmacovigilance : en dehors d'exceptionnelles manifestations cutanées allergiques, la marge thérapeutique du paracétamol est grande. A dose toxique, ce produit engendre une insuffisance hépato-cellulaire. La paracétamol est de plus en plus associé à d'autres principes actifs (antiémétiques, codéine ou dextropropoxyfène) ou utilisé en aigu chez un migraineux traité par un traitement de fond.
Les analgésiques combinés : Di-Antalvicâ , Propofanâ associant paracétamol et dextropropoxyfène ; citons de nombreuses spécialités associant paracétamol et caféine. La noramidopyrine associée ou non à la caféine (Viscéralgine Forteâ , Optalidonâ) est considérée comme efficace et exposant au risque d'agranulocytose immunoallergique. L'Optalidon prête à mésusage ; il positive les tests de contrôles antidopage.
Les neuroleptiques sont ici pour nous rappeler l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques vasculaires du migraineux. La chlorpromazine (Largactilâ) a fait l'objet d'essais cliniques contrôlés. Notons que le métoclopramide souvent associé aux antimigraineux lutte contre la stase gastrique associée à la crise migraineuse ; ce neuroleptique permet ainsi une meilleure résorption digestive.
Les opiacés ou morphiniques. Rappelons que la codéine et le dextropropoxyfène sont des morphiniques "faibles". De même l'Acupanâ est un morphinique non évalué lors d'essais cliniques dans la migraine.
Les corticostéroïdes. Leur utilisation reste très controversée. La prednisone et la méthylprednisolone ont été utilisés avec succès dans les crises sévères et prolongées ou dans les états de mal migraineux résistant aux traitements usuels.
Effet : le médicament atténue la sévérité et la durée de la crise. La biodisponibilité orale est médiocre (améliorée par la caféine) et la résorption lente.
Essais cliniques : l'ergotamine a fait l'objet de peu d'essais méthodologiquement inattaquables. Le médicament sert fréquemment de comparateur.
Pharmacovigilance : l'ergotamine induit régulièrement nausées et vomissements ; l'ergotisme aigu (exceptionnel) et chronique relève d'un surdosage et conduit à des ischémies aiguës périphériques, des céphalées et de l'hypertension artérielle. L'ergotisme peut découler d'interactions au niveau des cytochromes P450 hépatiques notamment avec les antibiotiques macrolides (érythromycine, josamycine).
Emploi : la voie orale est usuelle en administration rapide dès que la crise se déclenche ou s'amorce. Les posologies quotidiennes et unitaires sont à respecter strictement (en général ne pas dépasser 4 mg/jour). L'ergotamine est souvent associée à de la caféine (gynergène caféiné) ou à un antihistaminique H1 (Migwellâ).
Effet : à dose élevée la DHE est active sur la crise. Du fait d'une faible biodisponibilité (30 %) le produit peut être administré par spray-nasal (l'effet de premier passage hépatique est évité) ou en injectable (IM et SC).
Essais cliniques : l'efficacité prouvée dans le traitement de la crise peut être vérifiée dans les essais cliniques où la DHE est utilisée comme médicament comparateur. Le Diergo-sprayâ a fait l'objet d'une étude contre placebo tout à fait en faveur du produit avec notamment une diminution des récurrences.
Pharmacovigilance : les effets digestifs sont moins fréquents qu'avec l'ergotamine. L'association aux macrolides est contre-indiquée.
Emploi : la forme en spray-nasal (Diergo-sprayâ) permet deux pulvérisations par narine à une demi-heure d'intervalle. La dihydroergotamine Sandozâ existe en injectable, à administrer lors des premiers signes de la crise.
L'administration orale de 100 mg supprime la migraine en moins de 2 heures chez 50 à 67 % des patients. Cet effet est supérieur aux résultats obtenus avec l'ergotamine/caféine (2 mg/200 mg) ou l'aspirine/métoclopramide (900 mg/10 mg).
Par voie sous-cutanée (6 mg), l'effet est obtenu au bout d'une heure chez 70 à 80 % des migraineux.
Environ 40 % des malades, font l'expérience d'une nouvelle crise dans les 24 heures, crise réagissant bien à une nouvelle administration.
Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : nausées, vomissements, fatigue, sensation vertigineuse. Des sensations d'oppression thoracique surviennent dans 3 à 5 % des traitements, exceptionnellement associées à une ischémie myocardique. Le sumatriptan est contre-indiqué en cas de pathologie coronarienne préexistante, d'antécédents d'infarctus du myocarde ou d'hypertension artérielle non contrôlée. Ce produit ne doit pas être associé à la DHE, aux IMAO ou aux antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. La migraine basilaire et la migraine hémiplégique sont des contre-indications d'emploi.
Le naratriptan (naramig) est un agoniste sélectif des récepteurs 5 HT1B/1D . Dosé à 2,5 mg, la dose totale ne doit pas dépasser 2 comprimés par 24 heures. L'absorbtion digestive est rapide, la biodisponibilité est de l'ordre de 70 %. Le naratriptan traverse la barrière hémato méningée et sa demie vie est de 6 heures. De par son affinité pour les récepteurs 5 HT1B/1D centraux, le naratriptan posséde une efficacité thérapeutique à des doses relativement faibles, avec un profil de tolérance satisfaisant.
Les antidépresseurs tricycliques sont faiblement efficaces et sont plutôt recommandés dans les céphalées de tension (amitriptyline 75 mg/j).
La dépakine, antiépileptique, s'est révélée clairement supérieure au placebo dans plusieurs essais (la gabapentine, nouvel antiépileptique semble également efficace ).
Le lithium possèderait une action préventive mais n'est pas à conseiller en première intention.
Les indications et donc les stratégies thérapeutiques n'ont pas encore fait l'objet de consensus. Certains algorithmes d'utilisation des produits sont proposés (voir Capobianco et al, 1996), tant face à une crise (est-ce la première ou la nième ?) que lors du passage au traitement de fond (que faire lorsqu'une crise se déclenche néanmoins ?).
Le thérapeute est confronté à des situations particulières : migraines cataméniales, migraine de l'enfant, migraine basilaire ...
L'évaluation des thérapeutiques doit porter sur la qualité de vie du migraineux et l'impact sur sa vie sociale et professionnelle ; une pharmacoépidémiologie des anti-migraineux est attendue.
N'oublions jamais que l'abus d'antalgiques et spécialement d'antimigraineux est inducteur de céphalées et ... de migraines.
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