| 1 Introduction 2 La nicotine 3 Les récepteurs nicotiniques 4 La pharmacologie de la nicotine 4.1 Absorption |
4.2 Distribution |
Au cours des siècles l'utilisation du tabac
s'est répandue dans la plupart des sociétés dans lesquelles il a été
introduit. Son introduction en Europe après que Christophe Colomb ait découvert
l'Amérique est somme toute assez récente. En Amérique du Sud, l'utilisation
du tabac est profondément ancrée dans la culture indienne. Le tabac y est
utilisé depuis les temps précolombiens à des fins magico-religieuses, médicinales
et récréatives. La méthode d'administration la plus communément utilisée par
les Indiens Sud Américains est le tabac fumé, mais la prise (nasale),
la chique et l'ingestion par boisson sont aussi couramment employées. Ces
deux dernières étant probablement les plus anciennes méthodes utilisées.
D'autres méthodes incluent le léchage (muqueuse buccale), et l'administration
rectale, percutanée et oculaire.
L'utilisation rituelle du tabac dans la religion Chamanique pourrait être
aussi ancienne que les origines de l'horticulture, soit environ huit mille
ans. Les Indiens découvrirent les vertus du tabac (nicotine) pour délivrer
les greniers à grains (insecticide) et le corps humain (vermifuge) de l'invasion
des insectes. Projeté au plan métaphysique, le tabac est utilisé pour délivrer
les gens du "démon pathogène". L'utilisation rituelle du tabac cherchait à
atteindre l'intoxication aiguë par la nicotine, aboutissant aux états catatoniques
des Chamans, représentant une mort symbolique. Les effets de larges doses
de nicotine sur le système nerveux central et autonome donnaient l'impression
d'une mort progressive du Chaman, qui miraculeusement revenait à la vie après
quelques heures.
La nicotine
est une amine tertiaire composée d'un cycle pyridinique et d'un cycle pyrrolidinique.
Le stéréoisomère naturel est la l-nicotine, qui est pharmacologiquement de
5 à 100 fois plus actif (suivant le type d'activité spécifique) que le d-isomère.
Ce dernier est présent en faible quantité dans la fumée de tabac (jusqu'à
10% du contenu en nicotine de la fumée), mais est absent du tabac lui-même,
indiquant qu'une racémisation partielle se produit lors de la combustion.
La nicotine est une base faible, volatile et sans couleur (pKa= 7.9), qui
acquiert une couleur brune et une odeur caractéristique de tabac au contact
de l'air. Dans les conditions de pression atmosphérique normales, le point
de fusion de la nicotine est à 246°C, elle se volatilise donc dans le cône
de combustion de tabac (800°C). La nicotine de la fumée inhalée est en suspension
dans des gouttes de goudrons (0.3-0.5 µm) et fait ainsi partie de ce que l'on
nomme la phase particulaire de la fumée de tabac. Après un certain temps,
comme dans le cas de la fumée libérée dans l'environnement, la nicotine quitte
la phase particulaire et devient un constituant de la phase gazeuse. La nicotine
sous forme de base libre est absorbée très facilement à travers les membranes
à cause de sa lipophilie.
En dehors de la nicotine il y a de nombreux alcaloïdes du tabac présentant
une parenté structurelle avec elle, qui pourraient avoir une importance pharmacologique
non négligeable. Ces alcaloïdes mineurs représentent 8 à 12% du contenu total
en alcaloïdes. Le tabac commercialisé est principalement produit à partir
de Nicotiana tabacum. Dans certaines variétés de tabac, les concentrations
de nornicotine (N. tomentosa) ou d'anabasine (N. glauca) sont
plus élevées que les concentrations de nicotine. La nornicotine et l'anabasine
ont des propriétés pharmacologiques qualitativement similaires à celles de
la nicotine. De plus, certains de ces alcaloïdes mineurs pourraient influencer
les effets de la nicotine. Il n'y a pas eu encore d'études sur les effets
pharmacologiques des alcaloïdes mineurs du tabac chez l'Homme.
Les récepteurs à la nicotine font partie de la famille des récepteurs-canaux. Le récepteur nicotinique est constitué de 5 sous-unités protéiques transmembranaires. Le récepteur nicotinique de la jonction neuromusculaire est l'un des récepteurs les mieux connu; ses sous-unités protéiques sont de 4 types différents (alpha, beta, delta, gamma; dans les proportions 2/1/1/1). Les récepteurs centraux sont constitués seulement de sous-unités alpha et beta. Lorsque l'acétylcholine, ou la nicotine, se lient au récepteur (sur les 2 sous-unités alpha), celui-ci change de conformation, ce qui ouvre le canal ionique et laisse entrer le sodium à l'intérieur de la cellule, provoquant la dépolarisation de la membrane. Plus récemment, on a aussi découvert que ces récepteurs étaient perméables au calcium (Ca2+), facilitant la libération de certains neurotransmetteurs pour lesquels la nicotine jouerait le rôle de modulateur.
L'absorption de la nicotine à travers les membranes cellulaires est dépendante
du pH. En milieu acide, la nicotine est sous forme ionisée et ne passe pas
facilement les membranes. A pH physiologique (pH=7,4), environ 31% de la nicotine
est sous forme non-ionisée et traverse très facilement et rapidement les membranes.
La façon dont le tabac est traité après récolte et utilisé peut produire des
différences considérables quant à la rapidité et l'importance de l'absorption
de la nicotine. Les utilisations rituelles (magico-religieuses) telles que
la chique, le léchage, l'absorption par la boisson, ou l'administration rectale
de dérivés du tabac, reposent sur une absorption gastro-intestinale de la
nicotine. La nicotine est rapidement absorbée à travers les muqueuses à cause
de la finesse de leur épithélium et de leur abondante irrigation sanguine.
La nicotine déglutie est absorbée au niveau de l'intestin grêle. Après absorption
par le système porte, la nicotine subit le métabolisme hépatique présystèmique,
de sorte que sa biodisponibilité est relativement faible (30-40%). Ainsi,
les voies buccale (muqueuse) et rectale sont des voies plus efficaces d'administration
car elles évitent l'effet de premier passage hépatique.
Le pH de la fumée de tabac blond (flue-cured), trouvé dans la majorité des cigarettes consommées actuellement, est acide. Contrastant avec d'autres produits tabagiers comme le tabac à chiquer, à priser, à pipe ou à cigare, cette fumée ne permet qu'une faible absorption buccale, même si elle est retenue plus longtemps dans la bouche. L'inhalation est donc nécessaire pour permettre à la nicotine d'être absorbée par l'énorme surface de l'épithélium alvéolaire. Dans les poumons, la nicotine est rapidement absorbée par la circulation systémique. Cette absorption est facilitée car le flux sanguin des capillaires pulmonaires est élevé, représentant le passage de la totalité du volume sanguin chaque minute. La nicotinémie augmente rapidement lors de la consommation d'une cigarette, et atteint un pic plasmatique à la fin de celle-ci. Ainsi, la nicotine absorbée par la fumée de tabac se distribue rapidement dans divers organes, dont le cerveau.
Le comportement tabagique est complexe, et les fumeurs peuvent contrôler très précisément la dose qu'ils s'administrent bouffée par bouffée. Cette dose de nicotine est dépendante de l'intensité, la durée et le nombre des bouffées, de la profondeur de l'inhalation, et du degré de dilution de la fumée avec l'air inspiré. A cause de la complexité de ce procédé d'administration, il est impossible de prédire la dose de nicotine absorbée à partir du contenu en nicotine du tabac. Dans une étude, la dispersion de la dose absorbée par des sujets expérimentaux a été de 0.4 à 1.6 mg par cigarette, et n'était pas corrélé au taux de nicotine des cigarettes fumées.
Fumer est un mode unique d'administration car l'entrée dans la circulation
se fait directement par le système veineux pulmonaire plutôt que par la circulation
systémique ou portale. Basé sur les données physiologiques, la nicotine atteint
le cerveau en 9 à 19 secondes, plus rapidement qu'après une injection intraveineuse.
La nicotine est ensuite amplement et rapidement distribuée dans l'ensemble
du corps avec un volume de distribution à l'équilibre de l'ordre de 180 litres
(2.6 L/Kg).
Une simulation des concentrations en nicotine dans différents organes après
absorption pulmonaire a été réalisée à partir de données obtenues chez le
Lapin. Les concentrations artérielles et cérébrales augmentent très rapidement
après l'exposition pulmonaire puis déclinent sur une période de 20 à 30 minutes
alors que la nicotine se redistribue dans d'autres tissus, en particulier
les muscles squelettiques. Dans les toutes premières minutes, la concentration
est beaucoup plus élevée dans le sang artériel que dans le sang veineux. Cette
différence a été observée à la fois chez le lapin, après injection intraveineuse
rapide, et chez l'Homme, après consommation de cigarette. Par la suite, les
concentrations veineuses décroissent plus lentement, reflétant la redistribution
à partir des tissus corporels et la vitesse d'élimination. Le rapport des
concentrations cérébrale/veineuse est le plus élevé à la fin de la période
d'exposition, puis décroît progressivement dès que la phase d'élimination
entre en jeu. L'importance de ce déséquilibre entre ces concentrations est
discuté parallèlement aux effets pharmacologiques dans le paragraphe sur la
pharmacodynamie.
Au contraire de l'inhalation, l'absorption par la voie orale produit une augmentation
graduelle de la concentration cérébrale avec des rapports de concentrations
cérébrale/veineuse et artérielle/veineuse plus faibles.
La nicotine est métabolisée principalement dans le foie, mais aussi un peu au niveau des poumons et des reins. L'excrétion rénale de nicotine non transformée dépend du pH et du flux urinaires, et représente habituellement 5 à 10% de l'élimination totale. La demi-vie d'élimination de la nicotine est d'environ 2 heures, mais présente une grande variabilité interindividuelle. Les métabolites primaires de la nicotine sont la cotinine et le N'-oxyde de nicotine. La cotinine est le produit d'une oxydation hépatique par des cytochromes P-450. Elle est ensuite elle-même métabolisée, sauf pour environ 17% qui sont excrétés inchangés dans l'urine. La trans-3'-hydroxycotinine est le métabolite majeur de la cotinine. Le N-oxyde de cotinine et la 5'-hydroxycotinine ont aussi été identifiés dans l'urine humaine. La demi-vie de la cotinine étant plus longue (environ 16 heures), elle est souvent utilisée comme marqueur biologique de la consommation de nicotine, en particulier pour vérifier l'abstinence tabagique d'un fumeur en sevrage. La trans-3'-hydroxycotinine, dont la concentration urinaire est 2 à 3 fois plus élevée que celle de la cotinine, pourrait aussi être un marqueur de choix lorsqu'une méthode d'analyse de routine sera disponible. Cependant, comme l'utilisation de nicotine est de plus en plus fréquente dans le traitement du sevrage tabagique (gomme ou timbre), les marqueurs de la nicotine ne sont plus d'une grande utilité pour attester de l'abstinence tabagique. La mise au point d'un dosage de routine pour des alcaloïdes mineurs tels que l'anabasine ou l'anatabine, qui sont présents dans le tabac mais pas dans les préparations pharmaceutiques de nicotine, devraient grandement améliorer cette situation.
La connaissance de la demi-vie d'élimination d'une substance pharmacologique est utile pour prédire la quantité accumulée dans l'organisme au cours d'une administration répétée et le profil de son élimination lors de l'arrêt de l'administration. Avec une demi-vie d'élimination de l'ordre de 2 heures, la nicotinémie augmente régulièrement sur une période de consommation de 6 à 8 heures (3 à 4 demi-vies) et persiste à un niveau significatif pendant environ la même durée après l'arrêt. Ainsi, la consommation de cigarette expose le fumeur à des concentrations pharmacologiquement actives 24h/24. Cependant, une tolérance s'installe graduellement au cours de la journée envers de nombreuses actions de la nicotine. L'abstinence nocturne permet d'éliminer une très grande partie de la nicotine accumulée et une resensibilisation envers ses effets.
D'une certaine façon, ces propriétés observées sur les récepteurs peuvent
être mis en parallèle avec les phénomènes de tolérance qui jouent certainement
un rôle important dans la dépendance. La tolérance est habituellement définie
comme un état dans lequel, après une répétition des doses, une dose donnée
d'une substance pharmacologique produit un effet moindre qu'après les premières
doses. Deux types de tolérance s'observent dans le cas du tabagisme:
- une tolérance aiguë, qui se développe en quelques minutes tant chez le fumeur
que chez le non-fumeur. Chez le fumeur, la tolérance aiguë se développe au
cours de la journée parallèlement à l'élévation de la nicotinémie ; on l'observe
par exemple pour la fréquence cardiaque. Pendant la nuit, à cause de la demi-vie
relativement courte de la nicotine (2 heures), la nicotinémie décroît rapidement,
ainsi que la tolérance, et très peu de nicotine est présente dans le sang
du fumeur lorsqu'il se lève le matin;
- une tolérance chronique, due à la consommation répétée quotidiennement,
qui est encore mal connue.
Le Houezec J.: Psychopharmacologie de la nicotine: Effets affectifs et cognitifs de la nicotine sous-tendant la dépendance tabagique. In: Nicotine et troubles neuropsychiatriques. H.-J. Aubin (Ed). Masson, Paris, 1997, pp.3-32.
Le Houezec J.: Le point sur... la dépendance à la nicotine. Actualités Innovations-Médecine, N°25, Décembre 1995.
Le Houezec J.: Le point sur... la substitution nicotinique. Actualités Innovations-Médecine, N°53, Octobre 1998.
Le Houezec J.: Nicotine: abused substance and therapeutic agent. J Psychiatry Neurosci, 1998, 23(2):95-108.
Le Houezec J.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nicotine related to psychopharmacological basis of nicotine dependence. In: Caffeine, social drinking and nicotine. Separate and combined effects on cognition and the brain. J. Snel (Ed), Harwood, Amsterdam, 1998, 3-19.
Pus d'infos et de références sur : http://j-lehouezec.ifrance.com/j-lehouezec/