La pharmacodépendance sera définie comme un état de
besoin d'un (ou de plusieurs) médicament(s) ou de substance(s) pour
fonctionner dans les limites de la normale. Cet état s'accompagne le
plus souvent de tolérance (épuisement de l'effet avec le temps
; nécessité d'augmenter les posologies pour obtenir le même
effet) et de signes de sevrage (physiques, comportementaux, psychiatriques)
en cas de manque ou d'arrêt brutal de la consommation. L'addiction se
caractérise par une perte totale du contrôle de la consommation
de médicaments ou de substances.
La consommation de substances (analogie avec les études de compliance)
chez l'homme est un comportement reposant sur des mécanismes multiples
et associés : biologiques,sociaux, culturels et politiques. Ces mécanismes
sont à prendre en compte simultanément lors de toute tentative
de compréhension du développement de la pharmacodépendance
ou lors de la prise en charge thérapeutique.
Les données de la recherche en sociologie et en épidémiologie
ont pu pointer quelques facteurs de risque (fig.
1) : âge (adolescence) ; habitude de consommation dans la famille
; comorbidité avec des pathologies psychiatriques nombreuses ; degré
d'accessibilité aux substances en question (et donc législation)
; niveau social ; environnement (guerre ; stress ...). Les études de
pharmacoépidémiologie relatives à la pharmacodépendance
sont rares et complexes pour plusieurs (au moins 9) raisons : 1) la plupart
des substances consommées n'ont pas le statut de médicament
; 2) la définition du caractère illicite ou licite varie d'un
pays à l'autre et avec le temps (périodes de prohibition) ;
3) les consommations portent rarement sur un seul produit ; 4) une progression
hiérarchique est usuelle pour un consommateur donné : tabac,
alcool, produits inhalés, marijuana, psychostimulants, opiacés
; 5) dans le temps les noms des substances employées sur le terrain
ne correspondent pas aux nomenclatures chimiques ou pharmacologiques (noms
de rue ou street names) [Tableau
I] ; 6) l'absence de contrôle de la qualité des substances
consommées ainsi que des quantités exactes auto-administrées
exclut toute approche PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamie) ; 7)
les voies d'administration n'obéissent pas à la réglementation
de la galénique et peuvent générer des pathologies indépendantes
du produit lui-même (seringue) ; 8) le rôle de la génétique
et de la transmissibilité d'une propension à consommer relève
de techniques populationnelles rarement utilisées ; 9) les modèles
animaux appréhendent difficilement la psychopathologie, la sociopathie,
l'éducation au recours au médicament et l'historicité,
typiquement humaines. En conséquence, l'approche pharmacologique du
problème de la pharmacodépendance et de la drogue, au sens large,
peut être d'une quelconque utilité. Ceci, quoique restrictif
n'exclut aucunement les autres approches, tout aussi valides et utiles voire
complémentaires.
Des mécanismes biologiques siégeant dans le système nerveux central (SNC) sont à la base des états de pharmacodépendance. La liste des produits [Tableau II] les plus fréquemment incriminés dans la pharmacodépendance démontre effectivement que leur impact sur le SNC est majeur. Rechercher un dénominateur commun neurobiologique n'est pas illusoire, même si, comme pour toute substance administrée à l'homme, des effets extra-SNC risquent d'apparaître, qualifiés alors d'effets indésirables (EI). Contrairement à la démarche usuelle en pharmacologie (c'est le chercheur qui impose son effet pharmacodynamique !), dans le cas de la pharmacodépendance, il importe d'interroger le consommateur sur le pourquoi et sur l'effet recherché (stimulation, sédation, plaisir, oubli, rêve et hallucination ...) et, de là, remonter à la source explicative. Cela relève de techniques habituelles en pharmacoépidémiologie (le maître du jeu est le consommateur et non le prescripteur). L'analyse des effets pharmacodynamiques des médicaments et des substances consommés de manière illicite révèle que ce sont toujours des effets psychotropes qui sont recherchés (différence avec le dopage).
La plupart des substances inductrices de dépendance (excepté
le LSD et le delta-9-tetrahydrocannabinol) sont des renforçateurs de
comportement ; l'effet induit par la drogue (ou même certains aliments)
peut être conditionné (stimulus inconditionnel) selon le modèle
de Pavlov (chien/nourriture/sonnette ou lumière). Selon les théories
comportementales, l'autoadministration répond à plusieurs mécanismes
:
- la drogue renforce des réflexes (stimulus/réponse) habituellement
modulés par le degré de motivation.
- l'approvisionnement en drogue peut être le but d'une action fondée
sur la connaissance (et donc la mémorisation) de l'effet du produit
; la recherche de l'effet peut se justifier par un état affectif donné.
- la substance recherchée peut moduler les effets d'autres renforçateurs
: potentialisation des effets de renforçateurs sexuels ou sociaux ;
atténuation des effets des renforçateurs aversifs.
- l'effet en lui-même (pharmacodynamie) peut être considéré
comme le renforçateur : amélioration des performances de mémoire,
accentuation des phénomènes attentionnels, modification des
perceptions et des messages sensoriels (hallucinogènes, atténuation
d'un symptôme(anxiété, angoisse ...).
Il importe toutefois de noter que cette action de renforcement d'un comportement
n'est pas une propriété pharmacologique immuable de la substance
en question mais qu'elle est intimement liée au contexte (comportemental).
La drogue se différencie des renforçateurs naturels (eau, nourriture)
dans la mesure où elle n'est pas nécessaire au maintien des
grandes fonctions vitales ; au contraire, les substances autoconsommées
usurpent les mécanismes centraux des renforçateurs naturels
et empêchent ces derniers d'exercer leur contrôle et leur régulation
physiologique des comportements.
L'analyse biochimique et comportementale du phénomène de pharmacodépendance
fait appel à de nombreux modèles animaux, dont beaucoup sont
issus des travaux de Pavlov sur le conditionnement.
Dans les études de discrimination de substances l'animal apprend à
choisir une substance parmi d'autres dans le but d'obtenir une récompense
(reward). Un autre modèle consiste à associer à
chaque substance un environnement spécifique ; l'animal choisira le
lieu ou se trouve le produit "qui lui plaît le plus". D'autres techniques
reposent sur l'auto-stimulation via des électrodes implantées
dans les "zones de récompense" (reward areas), essentiellement
l'aire du tegmentum ventral (VTA) qui projette jusqu'à un noyau du
système limbique, le nucleus accumbens septi (NAS) ; les substances
addictives abaissent le seuil de l'auto-stimulation. Dans les études
d'auto-administration, l'animal s'injecte ou ingère lui-même
la substance ; différents schémas de renforcement sont utilisés
(exemples : le renforçateur suit le nombre donné de réponse
ou alors il suit une réponse après une période de temps
donnée). Ces techniques permettent de bien analyser les deux phases
du comportement de recherche de drogue : l'acquisition et la maintenance.
Ce type d'études réalisées chez l'animal permet de pronostiquer
quelle molécule ou substance risque d'être toxicomanogène
chez l'homme (c'est l'addiction liability). Schématiquement
les animaux (rongeurs, primates) s'auto-administrent la plupart des drogues
faisant l'objet d'abus chez l'homme :opiacés, nicotine, amphétamine,
cocaïne, benzodiazépines, phéncyclidine. A l'inverse, ils
ne s'auto-administrent pas d'hallucinogènes (LSD). Chez l'homme, en
pharmacologie clinique, la recherche du "drug-liking" est systématique
lors des phases précoces de développement des médicaments
et repose en règle sur des échelles (exemple : l'échelle
ARCI). Lors des phases III une période de sevrage en double insu est
préconisée pour détecter d'éventuels symptomes
de sevrage qui alors viendraient signer un risque potentiel de dépendance.
Sans viser l'exhaustivité, il est important pour aller plus à
fond dans la neurochimie de la dépendance de rappeler les structures
et circuits anatomiques du cerveau qui interviennent dans les processus de
récompense (la reward). Dès 1954, Olds et Milner avaient
observé chez le rat, que la stimulation électrique de certaines
zones anatomiques du cerveau (septum) était un renforçateur
positif : les rats pressaient les leviers de commande de la stimulation électrique,
de manière répétée et continue (auto-stimulation).
Il est admis aujourd'hui qu'il existe un circuit anatomique de récompense,
correspondant au système mésocorticolimbique (largement dopaminergique).
Les neurones se situent dans le tronc cérébral (regroupés
selon la nomenclature en neurones A 10), au niveau de l'aire du tegmentum
ventral (VTA) et projettent via le faisceau médian (medial
forebrain bundle) vers des noyaux du système limbique (NAS, tubercules
olfactifs, amygdales, septum) et le cortex frontal (fig.
2). D'autres connexions, prolongent le circuit, telles la projection du
NAS sur la substance innominée et le pallidum ventral (SI/PV) qui à
son tour projette sur le thalamus median et le cortex frontal. Ce circuit
et les connexions ne sont pas le propre des drogues mais sous-tendent toute
récompense (ou recherche de) associée à l'alimentation,
la boisson et la sexualité.
L'ensemble de ces boucles fonctionnement grâce à l'intervention
des neurotransmetteurs et tout spécialement la dopamine, les opioïdes
et le GABA. L'ensemble des étapes anatomiques vient enrichir et colorer
le stimulus de départ (amygdales et émotion ; hippocampe et
mémoire ; noyau gris centraux et motricité ou persévération).
C'est
Ces récepteurs dopaminergiques en particulier les D2 sont mis en cause,
au sein du circuit de récompense à tel point que le gène
codant pour les D2 fait l'objet de recherche dans les familles "consommatrices"
de substance. Par ailleurs, le transporteur présynaptique de la dopamine
(qui assure la recapture) est bloqué par la cocaïne, l'amphétamine
et le méthylphénidate tout particulièrement au sein même
du NAS. Les études sur animaux knocked-out (KO) en transporteur
et en D2 viennent à l'appui de ce mécanisme (on a pu démontrer
que les souris KO en D2 ne consommaient plus d'alcool et n'extériorisaient
plus les effets positifs et renforçateurs de la morphine). Récemment
une équipe française a démontré que les récepteurs
D3 du NAS étaient spécifiquement impliqués dans la dépendance
à la cocaïne ; un antagoniste de ces D3 supprime à la fois
les effets et le développement de la dépendance. Presque toutes
les drogues quoiqu'agissant primitivement sur d'autres récepteurs (nicotiniques,
GABAergiques ...) voient converger leur effet neurochimique final sur ces
récepteurs dopaminergiques du NAS, source théorique du traitement
médicamenteux de la pharmacodépendance.L'impact très
sélectif sur des sous-unités moléculaires des récepteurs
commence à être connu (voir le GABA-A récepteur).
Presque toutes les substances donnant lieu à dépendance modifient (stimulation)
la transmission dopaminergique(fig.
3) (dans le système mésocorticolimbique, soit de manière directe (psychostimulants,
amphétamine, cocaïne) soit indirectement (morphine, héroïne). Le nucleus accumbens
septi (NAS) apparaît comme incontournable aujourd'hui dans sa composante dopaminergique
lors de toute tentative d'explication des phénomènes de renforcement positif
(voir : sexualité et effet COOLRIDGE). Après lésion (anatomique ou neurochimique
par le 6-OHDA ou le MPTP) ou blocage pharmacologique des récepteurs dopaminergiques
par les antipsychotiques, les substances toxicomanogènes perdent leurs propriétés
de renforcement. Comme dit plus haut, les drogues court-circuitent et usurpent
les processus normaux (sous-tendant comportement et motivation) assurés par
cette région du cerveau. A l'inverse le sevrage en ces composés est associé
à une carence brutale en dopamine dans ces circuits.
Chez l'homme, l'administration de méthyl-phénidate (amphétaminique) induit
immédiatement une augmentation massive du débit sanguin local dans le striatum
(structures riches en terminaisons dopaminergiques) visualisée en caméra à
positons (TEP-scan) et corrélée avec l'euphorie et le craving.
Ces récepteurs dopaminergiques en particulier les D2 sont mis en cause, au
sein du circuit de récompense à tel point que le gène codant pour les D2 fait
l'objet de recherche dans les familles "consommatrices" de substance. Par
ailleurs, le transporteur présynaptique de la dopamine (qui assure la recapture)
est bloqué par la cocaïne, l'amphétamine et le méthylphénidate tout particulièrement
au sein même du NAS. Les études sur animaux knocked-out (KO) en transporteur
et en D2 viennent à l'appui de ce mécanisme (on a pu démontrer que les souris
KO en D2 ne consommaient plus d'alcool et n'extériorisaient plus les effets
positifs et renforçateurs de la morphine). Récemment une équipe française
a démontré que les récepteurs D3 du NAS étaient spécifiquement impliqués dans
la dépendance à la cocaïne ; un antagoniste de ces D3 supprime à la fois les
effets et le développement de la dépendance. Presque toutes les drogues quoiqu'agissant
primitivement sur d'autres récepteurs (nicotiniques, GABAergiques ...) voient
converger leur effet neurochimique final sur ces récepteurs dopaminergiques
du NAS, source théorique du traitement médicamenteux de la pharmacodépendance.
L'impact très sélectif sur des sous-unités moléculaires des récepteurs commence
à être connu (voir le GABA-A récepteur).
Cette thèse sérotoninergique des états de dépendance
est beaucoup moins bien assurée, en grande partie en raison de la complexité
même des systèmes sérotoninergiques : multiples récepteurs
; interactions fonctionnelles entre ces récepteurs ; équilibre
fonctionnel entre système sérotoninergique et autres systèmes
à neuromédiation ..
La cocaïne possède une forte affinité pour le transporteur
présynaptique de la sérotonine (5 HT), site d'impact des antidépresseurs
inhibiteurs de la recapture de la 5 HT (IRS). De même les souris KO
en récepteur 5HT1Bdeviennent plus facilement consommatrices
de cocaïne, l'inverse étant obtenu par administration d'agonistes
5HT1B . Les consommateurs chroniques d'amphétamine
présentent une diminution massive de la 5 HT dans le cortex orbito-frontal
; chez les utilisateurs d'ecstasy la liaison au transporteur de la
5HT est altérée (études en TEP-Scan).
Comme pour d'autres chapitres de la pharmacologie (voire la mémoire
; la neurocytoprotection ; la messagerie calcique ...), l'impact des substances
prêtant à dépendance ne s'arrête pas au récepteur
membranaire mais concerne toutes les étapes neurochimiques (en cascade)
qui conduisent in fine à l'expression ou à la répression
génique. La synthèse de nouvelles protéines voire la
modification des structures synaptiques expliquent aujourd'hui en grande partie
les effets à long terme de nombreux médicaments du SNC et doivent
donc être envisagés ici.
Une exposition chronique aux opiacés, à la cocaïne et à
l'éthanol augmente l'activité de l'adénylcyclase et la
protéine kinase AMPcyclique-dépendante et parallèlement
diminue les concentrations des protéines de liaison du guanine-nucléotide
inhibiteur (Gi) ; ces marqueurs signent immanquablement de profondes modifications
de la transcription génique, ici, au niveau du NAS. Certains facteurs
de transcription tels la protéine CREB, le c-fos et le c-jun
sont profondément modifiés après exposition chronique
à des substances toxicomanogènes (morphine, nicotine, cocaïne
...). Le rôle joué par ces modifications dans la pharmacodépendance
est difficile à déterminer même si, par exemple, la suppression
du gène c-fos chez la souris KO altère la réponse
à la cocaïne ; de même les souris KO en 5HT1B
(voir supra) voient leurs antigènes apparentés
à fos modifiés alors qu'il n'y a en aucune exposition
aux drogues. Pour terminer il faut rappeler que certains produits (exemple
des opiacés et la voie Fas) agissent en déclenchant la
voie des gènes tueurs réputés conduire à l'apoptose
(la "mort cellulaire programmée", la "chute des feuilles à
l'automne" !).
Ce chapitre, en plein développement, à le mérite de mettre
en exergue les effets moléculaires concommittants de la pharmacodépendance
et surtout de comprendre, à travers l'expression génique, le
pourquoi des modifications anatomiques, histologiques et fonctionnelles survenant
dans le cerveau du consommateur chronique de substances. Ces modifications
des signaux intracellulaires font le lien avec la pharmacologie moléculaire
de la cognition.
L'impact des médicaments sur les différentes composantes de
la cognition et des fonctions intellectuelles chez l'homme est au premier
plan de la neuropsychopharmacologie contemporaine. On dénomme cette
approche, la pharmacologie de la cognition, ce qui implique la reconnaissance
d'une biologie de ces processus cognitifs (synapses, récepteurs, circuits
à neurotransmetteurs, facteurs de transcription, expression génique).
Ces éléments neurobiologiques interviennent dans des processus
aussi variés que la mémorisation, l'apprentissage, les fonctions
exécutives, l'attention etc ... S'il est logique et réel que
la plupart des substances toxicomanogènes perturbent les processus
précédents du fait de leur impact neurochimique bien identifié
(carte cognitive des drogues), il convient d'envisager l'hypothèse
selon laquelle pharmacodépendance et addiction découlent d'adaptations
et de modifications graduelles de la cognition après exposition chronique
à une substance.
Le comportement "compulsif" de recherche de drogue (Drug-seeking),
à titre d'exemple, est puissamment associé à des indices
(clues) environnementaux, véritables stimuli conditionnés,
prédicteurs de la possibilité de disposer de la drogue (et donc
des effets hédoniques associés) ainsi que des effets aversifs
du sevrage (qu'il faut par anticipation éviter par "automédication").
Ce processus cognitif s'appelle l'apprentissage associatif, le drogué
mettant en connexion des indices spécifiques (lieu, odeur, personnes,
seringue ...) avec des états induits par la drogue. Les bases neuroanatomiques
et neurochimiques sont connues et recoupent les circuits de la mémoire
(dont l'hippocampe) et des émotions (dont les amygdales et le NAS).
Fait important, ce phénomène est inscrit en mémoire (avec
traduction neurochimique) et met des années à disparaître
; toute réapparition d'un indice (donc en l'absence de substances)
réactive le système de la mémoire (modèle de la
LTP) ; le comportement addictif est inscrit et déconnecté (en
temps) de l'effet originel (pharmacodynamie) de la substance qui en est à
l'origine.
Dans la même lignée, l'explication des rechutes chez un consommateur
sevré relève de trois causes : 1) une nouvelle administration
de la substance ; 2) une exposition à un stimulus conditionné
; 3) un stress. Ces trois causes aboutissent à des décharges
de dopamine dans le NAS et à une réactivation des circuits de
mémoire et de récompense.
Le dernier exemple permet d'envisager les bases biologiques qui sous-tendent
l'auto-contrôle (le self-control), phénomène perturbé
chez le consommateur usuel de substances : impulsivité ; capacité
à prendre une décision ou à procéder à
un choix ; prise de risque. Ces fonctions ou ces désordres (perte de
l'auto-contrôle) mettent en jeu le cortex frontal et le striatum et
des systèmes à neurotransmission bien connus (dopamine, 5 HT,
glutamate). De nombreuses substances toxicomanogènes perturbent la
fonctionnalité de ces circuits et donne libre cours à cette
perte de contrôle (dont celui de la consommation de substances) caractéristique
du sujet pharmacodépendant. Ces quelques exemples démontrent
les liens étroits existant entre les états de pharmaco-dépendance
et les processus de mémorisation (même des habiletés et
des automatismes, c'est la mémoire procédurale) dont on connaît
aujourd'hui les bases biologiques et moléculaires.
- Le descriptif des bases biologiques de la pharmacodépendance de
l'addiction et des comportements addictifs représente une première
étape pour en envisager, dans un deuxième temps, la prévention
et le traitement.
- Sur un plan scolaire, ce chapitre ne peut-être abordé sans
une lecture préalable de la pharmacologie des substances évoquées
précédemment (effet sur la cognition, effets comportementaux,
impact réceptologique, effets indésirables neuropsychiatriques
et généraux ...).
- La démarche adoptée tout au long de ce chapitre non seulement
laisse entrevoir de nombreuses zones d'ombre et d'incertitudes, mais encore
tente de rapprocher des perspectives thérapeutiques en apparence divergentes.
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