PHARMACODEPENDANCE Stéphane SCHUCK, Hervé ALLAIN, Nicolas MAUDUIT,
Elisabeth POLARDLaboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
Université de Rennes I
Mise à jour le 25 janvier 2000
La pharmacodépendance sera définie comme un état de besoin d'un (ou de plusieurs) médicament(s) ou de substance(s) pour fonctionner dans les limites de la normale. Cet état s'accompagne le plus souvent de tolérance (épuisement de l'effet avec le temps ; nécessité d'augmenter les posologies pour obtenir le même effet) et de signes de sevrage (physiques, comportementaux, psychiatriques) en cas de manque ou d'arrêt brutal de la consommation. L'addiction se caractérise par une perte totale du contrôle de la consommation de médicaments ou de substances.
La consommation de substances (analogie avec les études de compliance) chez l'homme est un comportement reposant sur des mécanismes multiples et associés : biologiques,sociaux, culturels et politiques. Ces mécanismes sont à prendre en compte simultanément lors de toute tentative de compréhension du développement de la pharmacodépendance ou lors de la prise en charge thérapeutique.
Les données de la recherche en sociologie et en épidémiologie ont pu pointer quelques facteurs de risque (fig. 1) : âge (adolescence) ; habitude de consommation dans la famille ; comorbidité avec des pathologies psychiatriques nombreuses ; degré d'accessibilité aux substances en question (et donc législation) ; niveau social ; environnement (guerre ; stress ...). Les études de pharmacoépidémiologie relatives à la pharmacodépendance sont rares et complexes pour plusieurs (au moins 9) raisons : 1) la plupart des substances consommées n'ont pas le statut de médicament ; 2) la définition du caractère illicite ou licite varie d'un pays à l'autre et avec le temps (périodes de prohibition) ; 3) les consommations portent rarement sur un seul produit ; 4) une progression hiérarchique est usuelle pour un consommateur donné : tabac, alcool, produits inhalés, marijuana, psychostimulants, opiacés ; 5) dans le temps les noms des substances employées sur le terrain ne correspondent pas aux nomenclatures chimiques ou pharmacologiques (noms de rue ou street names) [Tableau I] ; 6) l'absence de contrôle de la qualité des substances consommées ainsi que des quantités exactes auto-administrées exclut toute approche PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamie) ; 7) les voies d'administration n'obéissent pas à la réglementation de la galénique et peuvent générer des pathologies indépendantes du produit lui-même (seringue) ; 8) le rôle de la génétique et de la transmissibilité d'une propension à consommer relève de techniques populationnelles rarement utilisées ; 9) les modèles animaux appréhendent difficilement la psychopathologie, la sociopathie, l'éducation au recours au médicament et l'historicité, typiquement humaines. En conséquence, l'approche pharmacologique du problème de la pharmacodépendance et de la drogue, au sens large, peut être d'une quelconque utilité. Ceci, quoique restrictif n'exclut aucunement les autres approches, tout aussi valides et utiles voire complémentaires.
II - JUSTIFICATION DE L'APPROCHE PHARMACOLOGIQUE
1. GENERALITES
Des mécanismes biologiques siégeant dans le système nerveux central (SNC) sont à la base des états de pharmacodépendance. La liste des produits [Tableau II] les plus fréquemment incriminés dans la pharmacodépendance démontre effectivement que leur impact sur le SNC est majeur. Rechercher un dénominateur commun neurobiologique n'est pas illusoire, même si, comme pour toute substance administrée à l'homme, des effets extra-SNC risquent d'apparaître, qualifiés alors d'effets indésirables (EI). Contrairement à la démarche usuelle en pharmacologie (c'est le chercheur qui impose son effet pharmacodynamique !), dans le cas de la pharmacodépendance, il importe d'interroger le consommateur sur le pourquoi et sur l'effet recherché (stimulation, sédation, plaisir, oubli, rêve et hallucination ...) et, de là, remonter à la source explicative. Cela relève de techniques habituelles en pharmacoépidémiologie (le maître du jeu est le consommateur et non le prescripteur). L'analyse des effets pharmacodynamiques des médicaments et des substances consommés de manière illicite révèle que ce sont toujours des effets psychotropes qui sont recherchés (différence avec le dopage).
2. LE CONDITIONNEMENT
La plupart des substances inductrices de dépendance (excepté le LSD et le delta-9-tetrahydrocannabinol) sont des renforçateurs de comportement ; l'effet induit par la drogue (ou même certains aliments) peut être conditionné (stimulus inconditionnel) selon le modèle de Pavlov (chien/nourriture/sonnette ou lumière). Selon les théories comportementales, l'autoadministration répond à plusieurs mécanismes :
- la drogue renforce des réflexes (stimulus/réponse) habituellement modulés par le degré de motivation.
- l'approvisionnement en drogue peut être le but d'une action fondée sur la connaissance (et donc la mémorisation) de l'effet du produit ; la recherche de l'effet peut se justifier par un état affectif donné.
- la substance recherchée peut moduler les effets d'autres renforçateurs : potentialisation des effets de renforçateurs sexuels ou sociaux ; atténuation des effets des renforçateurs aversifs.
- l'effet en lui-même (pharmacodynamie) peut être considéré comme le renforçateur : amélioration des performances de mémoire, accentuation des phénomènes attentionnels, modification des perceptions et des messages sensoriels (hallucinogènes, atténuation d'un symptôme(anxiété, angoisse ...).
Il importe toutefois de noter que cette action de renforcement d'un comportement n'est pas une propriété pharmacologique immuable de la substance en question mais qu'elle est intimement liée au contexte (comportemental). La drogue se différencie des renforçateurs naturels (eau, nourriture) dans la mesure où elle n'est pas nécessaire au maintien des grandes fonctions vitales ; au contraire, les substances autoconsommées usurpent les mécanismes centraux des renforçateurs naturels et empêchent ces derniers d'exercer leur contrôle et leur régulation physiologique des comportements.3. LES TECHNIQUES DE RECHERCHE
L'analyse biochimique et comportementale du phénomène de pharmacodépendance fait appel à de nombreux modèles animaux, dont beaucoup sont issus des travaux de Pavlov sur le conditionnement.
Dans les études de discrimination de substances l'animal apprend à choisir une substance parmi d'autres dans le but d'obtenir une récompense (reward). Un autre modèle consiste à associer à chaque substance un environnement spécifique ; l'animal choisira le lieu ou se trouve le produit "qui lui plaît le plus". D'autres techniques reposent sur l'auto-stimulation via des électrodes implantées dans les "zones de récompense" (reward areas), essentiellement l'aire du tegmentum ventral (VTA) qui projette jusqu'à un noyau du système limbique, le nucleus accumbens septi (NAS) ; les substances addictives abaissent le seuil de l'auto-stimulation. Dans les études d'auto-administration, l'animal s'injecte ou ingère lui-même la substance ; différents schémas de renforcement sont utilisés (exemples : le renforçateur suit le nombre donné de réponse ou alors il suit une réponse après une période de temps donnée). Ces techniques permettent de bien analyser les deux phases du comportement de recherche de drogue : l'acquisition et la maintenance. Ce type d'études réalisées chez l'animal permet de pronostiquer quelle molécule ou substance risque d'être toxicomanogène chez l'homme (c'est l'addiction liability). Schématiquement les animaux (rongeurs, primates) s'auto-administrent la plupart des drogues faisant l'objet d'abus chez l'homme :opiacés, nicotine, amphétamine, cocaïne, benzodiazépines, phéncyclidine. A l'inverse, ils ne s'auto-administrent pas d'hallucinogènes (LSD). Chez l'homme, en pharmacologie clinique, la recherche du "drug-liking" est systématique lors des phases précoces de développement des médicaments et repose en règle sur des échelles (exemple : l'échelle ARCI). Lors des phases III une période de sevrage en double insu est préconisée pour détecter d'éventuels symptomes de sevrage qui alors viendraient signer un risque potentiel de dépendance.III - NEUROANATOMIE DE LA PHARMACODEPENDANCE
Sans viser l'exhaustivité, il est important pour aller plus à fond dans la neurochimie de la dépendance de rappeler les structures et circuits anatomiques du cerveau qui interviennent dans les processus de récompense (la reward). Dès 1954, Olds et Milner avaient observé chez le rat, que la stimulation électrique de certaines zones anatomiques du cerveau (septum) était un renforçateur positif : les rats pressaient les leviers de commande de la stimulation électrique, de manière répétée et continue (auto-stimulation).
Il est admis aujourd'hui qu'il existe un circuit anatomique de récompense, correspondant au système mésocorticolimbique (largement dopaminergique). Les neurones se situent dans le tronc cérébral (regroupés selon la nomenclature en neurones A 10), au niveau de l'aire du tegmentum ventral (VTA) et projettent via le faisceau médian (medial forebrain bundle) vers des noyaux du système limbique (NAS, tubercules olfactifs, amygdales, septum) et le cortex frontal (fig. 2). D'autres connexions, prolongent le circuit, telles la projection du NAS sur la substance innominée et le pallidum ventral (SI/PV) qui à son tour projette sur le thalamus median et le cortex frontal. Ce circuit et les connexions ne sont pas le propre des drogues mais sous-tendent toute récompense (ou recherche de) associée à l'alimentation, la boisson et la sexualité.
L'ensemble de ces boucles fonctionnement grâce à l'intervention des neurotransmetteurs et tout spécialement la dopamine, les opioïdes et le GABA. L'ensemble des étapes anatomiques vient enrichir et colorer le stimulus de départ (amygdales et émotion ; hippocampe et mémoire ; noyau gris centraux et motricité ou persévération). C'est
Ces récepteurs dopaminergiques en particulier les D2 sont mis en cause, au sein du circuit de récompense à tel point que le gène codant pour les D2 fait l'objet de recherche dans les familles "consommatrices" de substance. Par ailleurs, le transporteur présynaptique de la dopamine (qui assure la recapture) est bloqué par la cocaïne, l'amphétamine et le méthylphénidate tout particulièrement au sein même du NAS. Les études sur animaux knocked-out (KO) en transporteur et en D2 viennent à l'appui de ce mécanisme (on a pu démontrer que les souris KO en D2 ne consommaient plus d'alcool et n'extériorisaient plus les effets positifs et renforçateurs de la morphine). Récemment une équipe française a démontré que les récepteurs D3 du NAS étaient spécifiquement impliqués dans la dépendance à la cocaïne ; un antagoniste de ces D3 supprime à la fois les effets et le développement de la dépendance. Presque toutes les drogues quoiqu'agissant primitivement sur d'autres récepteurs (nicotiniques, GABAergiques ...) voient converger leur effet neurochimique final sur ces récepteurs dopaminergiques du NAS, source théorique du traitement médicamenteux de la pharmacodépendance. L'impact très sélectif sur des sous-unités moléculaires des récepteurs commence à être connu (voir le GABA-A récepteur).Cette thèse sérotoninergique des états de dépendance est beaucoup moins bien assurée, en grande partie en raison de la complexité même des systèmes sérotoninergiques : multiples récepteurs ; interactions fonctionnelles entre ces récepteurs ; équilibre fonctionnel entre système sérotoninergique et autres systèmes à neuromédiation ..
La cocaïne possède une forte affinité pour le transporteur présynaptique de la sérotonine (5 HT), site d'impact des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la 5 HT (IRS). De même les souris KO en récepteur 5HT1B deviennent plus facilement consommatrices de cocaïne, l'inverse étant obtenu par administration d'agonistes 5HT1B . Les consommateurs chroniques d'amphétamine présentent une diminution massive de la 5 HT dans le cortex orbito-frontal ; chez les utilisateurs d'ecstasy la liaison au transporteur de la 5HT est altérée (études en TEP-Scan).Comme pour d'autres chapitres de la pharmacologie (voire la mémoire ; la neurocytoprotection ; la messagerie calcique ...), l'impact des substances prêtant à dépendance ne s'arrête pas au récepteur membranaire mais concerne toutes les étapes neurochimiques (en cascade) qui conduisent in fine à l'expression ou à la répression génique. La synthèse de nouvelles protéines voire la modification des structures synaptiques expliquent aujourd'hui en grande partie les effets à long terme de nombreux médicaments du SNC et doivent donc être envisagés ici.
Une exposition chronique aux opiacés, à la cocaïne et à l'éthanol augmente l'activité de l'adénylcyclase et la protéine kinase AMPcyclique-dépendante et parallèlement diminue les concentrations des protéines de liaison du guanine-nucléotide inhibiteur (Gi) ; ces marqueurs signent immanquablement de profondes modifications de la transcription génique, ici, au niveau du NAS. Certains facteurs de transcription tels la protéine CREB, le c-fos et le c-jun sont profondément modifiés après exposition chronique à des substances toxicomanogènes (morphine, nicotine, cocaïne ...). Le rôle joué par ces modifications dans la pharmacodépendance est difficile à déterminer même si, par exemple, la suppression du gène c-fos chez la souris KO altère la réponse à la cocaïne ; de même les souris KO en 5HT1B (voir supra) voient leurs antigènes apparentés à fos modifiés alors qu'il n'y a en aucune exposition aux drogues. Pour terminer il faut rappeler que certains produits (exemple des opiacés et la voie Fas) agissent en déclenchant la voie des gènes tueurs réputés conduire à l'apoptose (la "mort cellulaire programmée", la "chute des feuilles à l'automne" !).
Ce chapitre, en plein développement, à le mérite de mettre en exergue les effets moléculaires concommittants de la pharmacodépendance et surtout de comprendre, à travers l'expression génique, le pourquoi des modifications anatomiques, histologiques et fonctionnelles survenant dans le cerveau du consommateur chronique de substances. Ces modifications des signaux intracellulaires font le lien avec la pharmacologie moléculaire de la cognition.VII - LA BIOLOGIE DE LA COGNITION
L'impact des médicaments sur les différentes composantes de la cognition et des fonctions intellectuelles chez l'homme est au premier plan de la neuropsychopharmacologie contemporaine. On dénomme cette approche, la pharmacologie de la cognition, ce qui implique la reconnaissance d'une biologie de ces processus cognitifs (synapses, récepteurs, circuits à neurotransmetteurs, facteurs de transcription, expression génique). Ces éléments neurobiologiques interviennent dans des processus aussi variés que la mémorisation, l'apprentissage, les fonctions exécutives, l'attention etc ... S'il est logique et réel que la plupart des substances toxicomanogènes perturbent les processus précédents du fait de leur impact neurochimique bien identifié (carte cognitive des drogues), il convient d'envisager l'hypothèse selon laquelle pharmacodépendance et addiction découlent d'adaptations et de modifications graduelles de la cognition après exposition chronique à une substance.
Le comportement "compulsif" de recherche de drogue (Drug-seeking), à titre d'exemple, est puissamment associé à des indices (clues) environnementaux, véritables stimuli conditionnés, prédicteurs de la possibilité de disposer de la drogue (et donc des effets hédoniques associés) ainsi que des effets aversifs du sevrage (qu'il faut par anticipation éviter par "automédication"). Ce processus cognitif s'appelle l'apprentissage associatif, le drogué mettant en connexion des indices spécifiques (lieu, odeur, personnes, seringue ...) avec des états induits par la drogue. Les bases neuroanatomiques et neurochimiques sont connues et recoupent les circuits de la mémoire (dont l'hippocampe) et des émotions (dont les amygdales et le NAS). Fait important, ce phénomène est inscrit en mémoire (avec traduction neurochimique) et met des années à disparaître ; toute réapparition d'un indice (donc en l'absence de substances) réactive le système de la mémoire (modèle de la LTP) ; le comportement addictif est inscrit et déconnecté (en temps) de l'effet originel (pharmacodynamie) de la substance qui en est à l'origine.
Dans la même lignée, l'explication des rechutes chez un consommateur sevré relève de trois causes : 1) une nouvelle administration de la substance ; 2) une exposition à un stimulus conditionné ; 3) un stress. Ces trois causes aboutissent à des décharges de dopamine dans le NAS et à une réactivation des circuits de mémoire et de récompense.
Le dernier exemple permet d'envisager les bases biologiques qui sous-tendent l'auto-contrôle (le self-control), phénomène perturbé chez le consommateur usuel de substances : impulsivité ; capacité à prendre une décision ou à procéder à un choix ; prise de risque. Ces fonctions ou ces désordres (perte de l'auto-contrôle) mettent en jeu le cortex frontal et le striatum et des systèmes à neurotransmission bien connus (dopamine, 5 HT, glutamate). De nombreuses substances toxicomanogènes perturbent la fonctionnalité de ces circuits et donne libre cours à cette perte de contrôle (dont celui de la consommation de substances) caractéristique du sujet pharmacodépendant. Ces quelques exemples démontrent les liens étroits existant entre les états de pharmaco-dépendance et les processus de mémorisation (même des habiletés et des automatismes, c'est la mémoire procédurale) dont on connaît aujourd'hui les bases biologiques et moléculaires.- Le descriptif des bases biologiques de la pharmacodépendance de l'addiction et des comportements addictifs représente une première étape pour en envisager, dans un deuxième temps, la prévention et le traitement.
- Sur un plan scolaire, ce chapitre ne peut-être abordé sans une lecture préalable de la pharmacologie des substances évoquées précédemment (effet sur la cognition, effets comportementaux, impact réceptologique, effets indésirables neuropsychiatriques et généraux ...).
- La démarche adoptée tout au long de ce chapitre non seulement laisse entrevoir de nombreuses zones d'ombre et d'incertitudes, mais encore tente de rapprocher des perspectives thérapeutiques en apparence divergentes.
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