Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
La recherche clinique est une activité médicale visant à
améliorer la connaissance soit d'une maladie soit d'une thérapeutique.
La recherche clinique concerne l'être humain. En pharmacologie, la recherche
clinique est dominée par les études du médicament administré
à l'homme, dans le cadre des essais cliniques (clinical trials ou évaluations
cliniques).
Chronologiquement, les essais cliniques se déroulent après les
études dites de pharmacologie expérimentale, qui se déroulent
en laboratoire (stades précliniques). Les études chez l'homme
obéissent à une technique (méthodologie des essais cliniques),
à une législation (exemple de la loi Française dite Huriet-Sérusclat
du 20 décembre 1988) et à une éthique. Ces études
peuvent se dérouler soit en médecine de ville, soit dans les centres
hospitaliers soit dans des structures de recherche agrées publiques ou
privées (les Contract Research Organizations, ou CRO ; l'Industrie).
1 - Heuristique. Etape dans le progrès scientifique.
2 - L'AMM. Obligation d'essais cliniques pour obtenir l'Autorisation de Mise
sur le Marché d'un médicament dans une indication donnée.
3 - L'Evidence-Based-Medicine. Obligation aujourd'hui d'enseigner la thérapeutique
médicamenteuse sur la base des résultats des essais cliniques.
4 - L'information. La qualité et la véracité d'une information
sur l'efficacité ou la sécurité des médicaments
dépendent essentiellement de la méthodologie employée pour
obtenir la preuve.
5 - Lutte contre "l'orphelinat". Certains médicaments au marché
étroit (maladies rares) ne seront probablement jamais évalués
(orphan drugs).
- Etablissement d'une courbe effet/dose ;
- Définition du profil d'activité ;
- Etude purement pharmacocinétique ;
- Interaction médicament et/ou alimentation ;
- Comparaison d'effet de deux ou plusieurs produits.
- Etude sans bénéfice direct pour le sujet (l'objet de l'étude
est, stricto sensu, le médicament) ;
- Etude avec bénéfice direct pour le sujet (le sujet inclus dans
un essai a une probabilité d'en tirer un avantage thérapeutique).
Il est intuitif que selon la molécule à l'étude (anti-asthmatique, anti-infectieux, anticancéreux, anti-stroke ...) le protocole des études sera différent et adapté.
Le lieu d'expérimentation est conditionné par l'objectif. Aujourd'hui la plupart des essais visant à montrer la supériorité d'un nouveau médicament par rapport à l'existant (médicament de référence) se déroulent en multicentrique (impliquant plusieurs sites européens). Le lieu d'expérimentation implique des conditions de réalisation adaptées. Notons qu'aujourd'hui des essais internationaux peuvent être effectués grâce à Internet.
Les phases de développement d'un médicament nouveau chez l'homme, obéissent schématiquement à trois périodes (Tableau I).
|
Phase I
|
Recherche de toxicité | Administration unique Doses répétées |
Faible taille d'échantillon
Durée brève |
Volontaire sain (VS) Centre spécialisé (agrément) Etude sans bénéfice direct |
Premières admnistrations
à l'homme |
| Phase II | Recherche d’activité (PD) Recherche de doses Pharmacocinétique (PK) Modélisation PK/PD Interactions (médicament ; alimentation) Pharmacogénétique |
Administrations répétées | Faible taille d'échantillon Durée brève |
IIa : VS (jeune ; âgé) IIb : malade Centre spécialisé Etude sans bénéfice direct (IIa) |
Définition des propriétés
PK et PD du produit Validation des critères intermédiaires |
| Phase III | Essai comparatif thérapeutique |
Comparaison d’1 ou 2 posologies versus placebo ou produit de référence | Grands échantillons Durée longue |
Malades Mono ou multicentrique |
Preuve d’efficacité et/ou
de supériorité du produit Vérification statistique de l’hypothèse |
| Phase
IV & Post-AMM |
Nouvelle indication - Pharmacoépidémiologie Pharmacovigilance - Etude physiopharmacologique - Pharmacoéconomie |
tableau I : Types d'essai selon la chronologie du développement
Toute discipline, même en médecine, possède son propre
language et sa terminologie. Si l'internaute a des difficultés de vocabulaire,
qu'il n'hésite pas à appeler www.each.be (chapitre Substances
Counselling / Glossary). Pour le livresque, les termes suivants sont détaillés
dans l'article (en langue Française) de Allain H et coll (Angéiologie
1997 ; 49 : 69-78) : placebo ; double-insu ; contrôle ; plan expérimental
; randomisation ; stratification ; sortie-d'essai ; critère d'évaluation
; analyse des données.
Fait important, chaque mot et chaque terme correspond à une étape
de toute analyse critique d'un essai clinique publié ou objet d'information.
Des listes "d'analyse critique des essais cliniques" sont ainsi régulièrement
publiées, véritables guide de lecture des essais cliniques (Tableau
II).
|
. Objectif : |
- unique ; simple |
| . La population étudiée : | - critères d’inclusion ; critères de non inclusion
- calcul de la taille des échantillons |
| . Stratification | |
| . Randomisation | |
| . Homogénéïté des groupes à l'inclusion | |
| . Double insu | |
| . Valeur de la différence escomptée (D) | |
| . Technique statistique projetée | |
| . Critère principal d'évaluation | |
| . Les médicaments : | - Vérifier les posologies - La logique du placebo - Médicaments associés ou tolérés |
| . Les sorties d'essai | |
| . L’éthique | |
| . Les effets adverses: | - Recueil ; déclaration |
| . L’analyse des données | |
| . Les résultats | |
| . La discussion : | - En rapport réel avec l’étude - Généralisation possible des résultats - Plausibilité des résultats par rapport au degré actuel de la connaissance |
tableau II : Critères d'analyse d'un essai clinique
- L'essai clinique est aujourd'hui la seule méthode objective pour se
forger une opinion sur l'efficacité et la sécurité d'un
médicament.
- L'essai clinique est la seule manière de "voir l'invisible" c'est à
dire de prouver l'efficacité de produits non visible "à l'oeil
nu dans une relation individuelle médecin-malade" (vaccination ; substance
cytoprotectrice ; prévention ; ralentissement d'une maladie évolutive
...).
- L'essai clinique illustre le paradoxe méthodologique : le dégré
d'enthousiasme vis à vis du traitement (cf charlatanisme, médecines
parallèles ...) est inversement proportionnel à la validité
de l'essai.
- L'essai clinique s'apprend en y participant très tôt dans sa
carrière de médecin.
- L'essai clinique, comme toute construction humaine, n'échappe pas à
la critique [Tableau III], ce qui explique l'envolée actuelle de la recherche
méthodologique, contribuant éventuellement à découvrir
des alternatives à l'essai clinique précedemment décrit.
| 1. Le diagnostic : le droit à ne pas savoir |
| 2. Le conseil génétique (formes familiales ; apolipoprotéines) |
| 3. L’essai de médicament |
| 4. L’institutionalisation |
| 5. Les soins palliatifs |
| 6. Les décisions de fin de vie |
| 7. Le consentement éclairé |
| 8. Les psychotropes pour le bénéfice de la famille et de l’environnement |
| 9. Le poids de la maladie pour les proches |
| 10. Fonctions neuropsychologiques et notion de personne |
tableau III : 10 questions d'ordre éthique à propos de la maladie d'Alzheimer
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