Pharmacologie de la spasticité musculaire

1 Introduction

Le traitement pharmacologique de la spasticité musculaire reste un sujet complexe. Le concept physiopathologique même de la spasticité en est à l'origine. En effet, cette manifestation peut être considérée soit comme une anomalie motrice indésirable, à éliminer, soit comme un mode naturel de récupération après lésion neurologique, aboutissant certes à une fonction moins efficiente que chez le sujet sain, mais néanmoins utilisable, et en conséquence à respecter. De plus, les mécanismes neurophysiologiques mis en jeu sont encore discutés chez l’homme, peu accessibles à une évaluation en routine clinique, et varient probablement d'un patient à l'autre. Malgré l'absence de consensus fondamental, la spasticité reste cependant aujourd'hui le seul symptome accesssible à un traitement pharmacologique après lésion du système nerveux central.

2 Présentation clinique

On différencie classiquement l'hypertonie spastique (dite "élastique") de la rigidité parkinsonienne (dite "plastique") sur des critères cliniques. En effet, lors d'un étirement musculaire, la raideur apparaissant dans un muscle spastique est liée à la vitesse d'étirement, ce qui n'est pas le cas dans le muscle rigide.
Il existe deux formes cliniques de spasticité musculaire. La spasticité au sens strict décrit une hypertonie répartie sur les fléchisseurs aux membres supérieurs et les extenseurs aux membres inférieurs (muscles antigravifiques). Le mécanisme essentiel mis en jeu est l’exagération du réflexe d’étirement. Une définition maintenant classique a été proposée par Lance en 1981 [1]: "la spasticité est un trouble moteur caractérisé par une augmentation vitesse-dépendante du réflexe tonique d'étirement (hypertonie musculaire), accompagné d'une vivacité des réflexes tendineux, lié à l'hyperexcitabilité de l'arc réflexe myotatique, formant une composante du syndrome pyramidal".
Cette hypertonie musculaire peut se révéler suffisamment sévère pour être la source d'une gène fonctionnelle, par exemple lors d'une activité comme la marche. La séquence vidéo suivante montre un exemple de marche spastique (vidéo). Notez en particulier le déficit de flexion active du genou résultant de l'hypertonie quadricipitale.
Les réponses en flexion dépendent d’autres arcs réflexes, polysynaptiques, intégrant des afférences extéroceptives, souvent nociceptives. Elles sont plus fréquentes dans les lésions spinales complètes et s’intègrent dans le cadre plus général de l’automatisme médullaire. C’est également dans ce cadre que l’on observe les anomalies paroxystiques du tonus musculaire que sont les spasmes en flexion (ou en extension).
En pratique, spasticité strito sensu et réponses en flexion coexistent souvent. Enfin, en cas de spasticité sévère, une composante dystonique n’est pas rare, venant compliquer la prise en charge thérapeutique.

3 Anatomie fonctionnelle de la spasticité musculaire

De façon très grossière, le modèle explicatif suivant peut être proposé : le contrôle du tonus musculaire s’organise autour de boucles spinales réflexes, placées sous le contrôle de structures encéphaliques régulatrices, par l'intermédiaire de voies de projection dont certaines font relai dans le tronc cérébral ou le bulbe. Une lésion au sein même de ces structures ou au niveau des voies de conduction vers la moelle entraine une "libération" de l’activité réflexe spinale. Interviennent également des modifications des propriétés mécaniques du muscles (viscoélasticité), vraissemblablement secondaires à l’activation permanente du muscle par voie réflexe (mécanisme "trans-synaptique") [2].
Les voies neurologiques impliquées appartiennent toutes aux faisceaux dits "extrapyramidaux" (bulbo, rubro, réticulo-spinaux...). En effet, il n'existe pas d'évidence qu'une lésion isolée de la voie pyramidale puisse conduire au développement d'une hypertonie spastique. Ce type de lésion semble plutôt à l'origine des signes déficitaires (parésie, déficit dans les mouvements fins et dissociés), comme l'a montré l'expérimentation animale (figure 1). Il faut bien noter qu'il est question ici de notions d'anatomie fonctionelle du système nerveux qui ne doivent pas être confondues avec les concepts cliniques du syndrome pyramidal ou des syndrômes extrapyramidaux. Les voies réticulo-spinales semblent revêtir une importance fonctionnelle particulière dans le contrôle du tonus musculaire. Elles peuvent être regroupées de façon très schématique, chez l’homme, en deux systèmes antagonistes : d’une part un faisceau réticulospinal inhibiteur cheminant dans la moelle dorso-latérale, topographiquement proche du faisceau pyramidal, et d’autre part un faisceau réticulospinal facilitateur, assisté d’un faisceau vestibulospinal, cheminant tous deux dans la moelle ventrale [3]. En général, lors d'une lésion du système nerveux central, spasticité et déficit de la force musculaire volontaire (paralysie) sont associés, ceci s'expliquant par la proximité (et non l'identité) des voies neurologiques lésées. Ce modèle perd sa validité pour certaines maladies neurodégénératives épargnant classiquement la voie pyramidale (du moins au début), comme les hérédodégénérescences spino-cérébelleuses.
Au niveau spinal, deux mécanismes neurophysiologiques essentiels sont actuellement reconnus : la diminution de l'inhibition présynaptique des fibres Ia, et la diminution de l'inhibition autogénique Ib, qui cependant ne représente probablement qu'un mécanisme accessoire. Cette prépondérance du circuit Ia est actuellement en pleine période de controverse, et d’autres circuits spinaux pourraient intervenir (inhibition de Renshaw, fibres du groupe II ...). Il est par ailleurs probable que les mécanismes mis en jeu diffèrent (au moins quantitativement) d'un patient à l'autre, ce qui souligne la nécessité d'évaluations fines de la spasticité [4] et la difficulté du choix d'un traitement antispastique adapté à chaque cas particulier. En ce sens, la spécificité du mode d'action d'un médicament antispastique ne constitue peut-être pas un avantage [5].

4 Neuropharmacologie de la spasticité

Les travaux réalisés chez l'animal ont permis de préciser le rôle des différents neuromédiateurs au niveau spinal (figure 2) [5]. Ainsi, les terminaisons des fibres de gros diamètre conduisant les afférences sensitives provenant de la peau et des articulations (dont font partie les fibres Ia responsables du réflexe monosynaptique) secrétent des acides aminés excitateurs (AAE), probablement du glutamate. Les fibres de petit diamètre semblent produire des peptides. Les circuits inhibiteurs spinaux mono et poly-synaptiques utilisent le GABA et la glycine. Le GABA est impliqué principalement dans le mécanisme d'inhibition présynaptique Ia. La glycine serait libérée par les interneurones médiant les inhibitions postsynaptiques récurrente (cellule de Renshaw) et réciproque.
Les grandes voies descendantes modulant le tonus musculaire semblent utiliser des monoamines. Il existe une voie extrapyramidale inhibitrice noradrenergique provenant du locus coeruleus, et une voie réticulospinale probablement sérotoninergique. Le faisceau pyramidal utiliserait le glutamate. Par ailleurs, il existe au sein des voies descendantes, des colocalisations de peptides avec d'autres neurotransmetteurs. Ces peptides pourraient jouer le rôle de neuromodulateurs. Le TRH en constitue un exemple.

5 Les agents pharmacologiques antispastiques

Il existe essentiellement trois classes médicamenteuses [6]. Certains effets indésirables sont communs à tous les médicaments. Ils sont liés à la présence de récepteurs encéphaliques : ce sont les effets sédatifs. On peut en rapprocher les effets indésirables à type de vertiges ou les syndromes confusionnels iatrogènes. Le tableau I résume quelques données utiles de pharmacocinétique et de pharmacodynamie.  

Tableau I 

Molécule	Fabricant	Nom commercial	Cible	Posologie moyenne (mg / jour)	Demi-vie (h)	Biodisponibilité (voie orale)	Liaison aux protéines plasmatiques
baclofène	CIBA-Geigy	Liorésal*	GABA-B	60-80	3-4	bonne	30 %
dantrolène	Oberval / Lipha	Dantrium*	Ca2+	100-300	8-10	80 %	80 %
clonazépam	Roche	Rivotril*	GABA-A	1.5-4	20-40	82-98 %	86 %
diazépam	Roche	Valium*	GABA-A	2-30	32	80-100 %	94-98 %
clonidine	Boehringer	Catapressan*	alpha2	0.1-0.2	20-24	65-98 %	5-10 %
tizanidine	Sandoz	Sirdalud*	alpha2	12-14	3-5	70 %	30 %

5.1 Les GABAergiques

Le GABA (g-amino-butyric-acid ou acide gamma amino butyrique) est proposé depuis longtemps comme un médiateur de l'inhibition présynaptique. Il s’agit du neurotransmetteur inhibiteur le plus répandu dans le système nerveux. Il réduit l’excitabilité neuronale. Deux classes thérapeutiques sont supposées mimer son effet. On les différencie en fonction du sous-type de récepteur du GABA impliqué :

- les GABA-B agonistes sont représentés par le baclofène.
Il s’agit historiquement du premier médicament antispastique commercialisé, donc celui pour lequel on dispose du plus d’information. C'est un analogue structural du GABA plus adapté à une diffusion dans le système nerveux central (SNC), car plus lipophile que le neurotransmetteur natif. Seul le stéréoisomère Lévogyre est actif, alors que le médicament commercialisé est une forme racémique. Son activité pharmacologique s'exerce en diminuant la perméabilité des canaux calciques (et potassiques), grâce à un récepteur métabotropique couplé aux protéines G. Le baclofène réduirait la libération des AAE au niveau pré-synaptique, en normalisant l’activité des interneurones inhibiteurs, tant semble t-il au niveau des voies monosynaptiques que polysynaptiques. Le baclofene est en outre crédité d’un effet antinociceptif qui résulterait de la diminution de la libération de substance P au niveau des fibres sensitives de petit diamètre. Son activité thérapeutique est puissante. Par contre il diffuse  insuffisamment dans le SNC (concentration dans le LCR 30 fois inférieure à celle retrouvée dans le sang, chez le rat, ratio de concentration sang / LCR = 4 / 1 chez l'homme). Deux solutions ont été proposées pour pallier sa faible diffusion. La première consiste à augmenter la posologie, qui peut atteindre 100 à 120 mg/jour (la posologie moyenne recommandée de 1,2 mg/Kg/jour per os), avec le risque de voir apparaitre les effets indésirables. La seconde recourt à une application locale (intrathécale), permettant une forte réduction des doses (300 à 800 microg/jour), et l’absence d’effets indésirables liés aux récepteurs encéphaliques [7]. Cette dernière possibilité a été fortement exploitée ces dernières années [8]. Son coût très élevé est lié au prix des pompes implantables.
Parmi les effets indésirables, en dehors de la sédation commune à tous les antispastiques, le baclofène diminuerait le seuil épileptogène, ce qui en contre-indique l’utilisation de première intention chez certains patients cérébrolésés. De même, des troubles mnésiques ou confusionnels ont été rapportés chez ces mêmes patients. Il existe un risque de syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement. La demi-vie du baclofène est d’environ 8 heures.

- les benzodiazépines (BZ) potentialisent le récepteur ionotropique GABA-A. Leur action s'exerce grâce à un récepteur spécifique des BZ, en augmentant la perméabilité des canaux chlore (hyperpolarisation membranaire). Les molécules les plus utilisées dans le traitement de la spasticité furent historiquement le diazépam (demi-vie 32 heures) et le tétrazépam (demi-vie 15 heures). Le clonazépam (demi-vie 35 heures) est d’utilisation plus récente, hors AMM en France, puisque sa seule indication concerne l’épilepsie.
L’activité thérapeutique de ces molécules est globalement identique à celle du baclofène (antispastique et antinociceptive), mais leur liposolubilité est bien supérieure. Compte-tenu de la demi-vie élevée, une prise biquotidienne suffit, la dose la plus importante étant prescrite de préférence le soir (exploitation de l’effet hypnotique et amélioration de la qualité du sommeil par réduction des spasmes). La sédation souvent évoquée avec le clonazepam ne constitue un obstacle que si l’ascension posologique est trop rapide. A cet égard, la forme buvable permet des adaptations très précises de la posologie. L’interruption du traitement doit être très progressive, car il existe un risque de syndrome de sevrage.
Comme observé avec le baclofène, certaines réactions paradoxales apparentées à des phénomènes de désinhibition ont été rapportés avec les BZ, chez des patients cérébrolésés, ce qui peut en limiter l’intérêt dans cette indication.

5.2 Les agonistes a2 Adrénergiques centraux

Il existe deux molécules distinctes : la clonidine (demi-vie 20 à 24 heures), dont l'effet principal est antihypertenseur, et la tizanidine (demi-vie 3 à 5 heures), commercialisée comme antispastique.
Ces deux médicaments agissent au niveau spinal en restaurant l'inhibition noradrenergique normalement exercée par le faisceau réticulospinal dorsal sur la libération des neuromédiateurs excitateurs, au niveau semble-t-il essentiellement présynaptique. Cet effet prédominerait sur les voies polysynaptiques. Il existerait par ailleurs une action directe supraspinale sur les neurones a2 adrénergiques du locus coeruleus. De plus, ces substances manifestent une affinité pour les récepteurs non adrénergiques aux imidazolines, et possèdent des propriétés analgésiques grâce à leur action sur les a2-récepteurs de la corne postérieure de la moelle, en inhibant la production de substance P dans cette région. On rappelle à titre d’exemple l’utilisation de la clonidine dans le syndrome de sevrage à l’héroïne. Cette activité antalgique centrale expliquerait aussi l'efficacité sur les réponses et les spasmes en flexion.
La tizanidine n'est disponible en France que dans le cadre particulier d'une autoristion temporaire d'utilisation (ATU). La voie intrathécale existe pour la clonidine, permettant de s’affranchir de l'effet antihypertenseur. Comme pour la classe des GABA-agonistes, il existe des recepteurs encéphaliques, expliquant des effets adverses sédatifs ou psychiques, mais aussi des récepteurs vésicaux, pouvant être exploités au plan thérapeutique. Une interaction avec les a bloquants périphériques a été rapportée. Il existe une forme retard de la tizanidine, visant à pallier la brièveté de la demi-vie de la molécule. Une certaine toxicité hépatique de la tizanidine a été rapportée, justifiant des contrôles biologiques.Son action antihypertensive n'est pas nulle.

5.3 Les antispastiques d'action périphérique

- le dantrolène est un analogue anticalcique.
Il inhibe la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique, provoquant un découplage entre l'excitation et la contraction au niveau musculaire. Son action s'exerce sur les fibres extrafusales (prédominant sur les fibres rapides), et intrafusales, sans qu'on sache précisément la participation de cette dernière à l'effet thérapeutique. Une diminution de la force musculaire volontaire a souvent été évoquée, mais cet effet indésirable est également rencontré avec les autres médicaments antispastiques. Il existe un danger d'association du dantrolène avec les autres représentants de sa classe pharmacologique, en particulier un risque d’accident cardiaque avec le vérapamil. La toxicité de ce médicament est essentiellement hépatique, fonction de la dose. Des hépatites mortelles ont été rapportées pour des posologies toujours supérieures à 300 mg/jour, chez 0.1 à 0.2 % des patients traités [9]. Ce risque est majoré par l’association à d’autres molécules hépatotoxiques (oestrogènes par exemple), et a certainement été surestimée. Ce risque impose néanmoins une surveillance régulière des transaminases (avant traitement puis tous les 3 à 6 mois). La demi-vie est de 8 à 10 heures. D'autres indications de ce médicament existent (traitement des hyperthermies malignes).

- la toxine botulinique A (Botox*, Dysport*), très souple d'emploi, permet une dénervation chimique élective et réversible d'un ou plusieurs groupes musculaires, par injection locale [10]. C'est une neurotoxine produite par Clostridium botulinum. Elle agit en se fixant directement au niveau de la plaque motrice. L’effet thérapeutique apparait généralement au bout de 15 jours et dure environ 3 mois. Son coût actuellement élevé en limite l’utilisation aux groupes musculaires de faible volume (muscles du membre supérieur, triceps sural).

La figure 3 rappelle la structure chimique des 4 molécules antispastiques administrables par voie générale possédant l'AMM en france.

5.4 Autres

D’autres molécules utilisées dans des indications diverses ont pu montrer accessoirement une activité antispastique. Nous ne ferons que les citer :

- à peu près tous les anticonvulsivants présentent des propriétés antispastiques, qu’on peut rattacher intuitivement à leur effet "stabilisateur membranaire" (réduction de l’hyperexcitabilité motoneuronale). Cet effet est médié par le GABA, au moins pour certains d’entre eux (benzodiazépines, progabide, vigabatrin). La phénytoïne et la carbamazépine réduiraient la décharge des fuseaux neuromusculaires. Leur mode d'action passe par l'inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants. Il faut cependant remarquer que pour tous ces médicaments, l’effet antispastique n’est souvent sensible qu’à haute dose où l’incidence des effets indésirables est plus marquée, ou lors d’associations thérapeutiques.

- la cyproheptadine est un antihistaminique indiqué dans les réactions allergiques. Ce médicament produirait son action antispastique par une activité antisérotoninergique 5HT2. Les effets indésirables sont dominés par la sédation et une stimulation de l’appétit avec prise de poids, des troubles du sommeil.  

- les neuroleptiques phénothiaziniques : les phénothiazines agiraient au niveau des structures régulatrices du tronc cérébral. Les molécules les plus actives sont celles possédant l'activité alpha-adrénolytique la plus marquée, comme la chlorpromazine. La sédation et surtout le risque de dyskinésies secondaires en diminuent fortement l’intérêt en tant qu’antispastique.

- le piracetam est un nooanaleptique qui posséderait une action antispastique à posologie élevée. Son spectre pharmacologique touche de nombreux neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline, dopamine, GABA).

- les morphiniques : les peptides opioïdes endogènes jouent un rôle au niveau du gate-control médullaire filtrant les messages nociceptifs, et leurs analogues pharmacologiques sont actifs sur la spasticité.

- le cannabis (D 9 tétrahydrocannabinol) possède une activité antispastique tout à fait patente. Chez l’animal, il exerce un effet inhibiteur sur les réflexes polysynaptiques. C’est bien entendu un produit illégal en France.

- les glucocorticoïdes prescrits en bolus à des doses massives lors des poussées de sclérose en plaques diminuent la spasticité musculaire. Leur mécanisme d’action est inconnu.

5.5 Indications

Le choix d’un médicament antispastique reste très empirique et conduit souvent à essayer successivement plusieurs molécules différentes. En effet, il n'existe aujourd'hui pas de critères cliniques ou paracliniques permettant de prédire l'efficacité de ces médicaments. Dans ce contexte, le choix thérapeutique est plutôt guidé par les pathologies associées et les effets adverses de la molécule pressentie. Les traitements disponibles n’offrent de plus qu’une efficacité modérée, et il faut rester prudent sur le bénéfice fonctionnel qu’on peut en attendre [11]. Enfin, si l’effet antispastique peut apparaitre satisfaisant lorsqu’on évalue un patient en conditions passives (examen clinique), il s’amoindrit le plus souvent lors du passage en conditions actives (mouvement volontaire).
En pratique, le traitement médicamenteux antispastique est justifié en cas de spasticité invalidante ou douloureuse chez un patient grabataire, ou pour faciliter la kinésithérapie (figure 4). La recherche de l'amélioration d'une fonction comme la marche ou l'utilisation du membre supérieur est beaucoup plus aléatoire et du domaine du spécialiste, voire du chercheur en neurosciences.

Quatre molécules possèdent en France l'AMM comme antispastiques : le baclofène, le diazépam et le dantrolène ; la tizanidine est soumise aux conditions particulières de l'ATU.
- le baclofène semble plus efficace sur la spasticité d’origine spinale, et plus encore si l’étiologie en est la sclérose en plaques. Les lésions de rupture de la barrière hémato-encéphalique décrites dans cette maladie y contribuent probablement, facilitant le passage dans le SNC de ce médicament peu liposoluble. L’effet antalgique associé est intéressant en cas de spasmes douloureux rencontrés dans les lésions spinales, et c’est probablement là l’indication la moins contestable de ce médicament. Les benzodiazépines (diazépam) possèdent les mêmes indications, mais ont une meilleure biodisponibilité au sein du SNC.

- le dantrolène peut être utile en cas de dystonie associée, ce phénomène se révélant souvent réfractaire aux autres médicaments. Il semble sous-utilisé en France, d’une part du fait du risque d’hépatotoxicité, d’autre part à cause de sa réputation d’entrainer une diminution de la force musculaire volontaire, ce qui a pu le faire réserver aux patients grabataires. Du fait de son mode d’action original, l’utilisation la plus rationnelle consiste probablement en l’association avec les autres classes d’antispastiques, permettant une réduction des doses, donc un risque hépatotoxique moindre.

 Les médicaments possédant une action antispastique annexe ne sont pas d'usage courant, et leur prescription reste du domaine du neuropharmacologue. Elle peut cependant se justifier en cas d'inefficacité des antispastiques usuels, d'intolérance ou de contre-indication. Enfin, la toxine botulinique permet de traiter électivement un groupe musculaire spastique dans l’objectif très théorique de rendre au muscle antagoniste parésié sa fonction. Son coût reste élevé. 

5.6 L'avenir

Toutes les drogues d'action centrale proposées aujourd'hui exploitent la cible présynaptique. Il manque actuellement un médicament antispastique agissant au niveau post-synaptique (inhibition de Renshaw, inhibition réciproque Ia), c’est à dire un agoniste glycinergique. La glycine est en effet le candidat le plus probable dans la recherche de la substance responsable des potentiels post-synaptiques inhibiteurs. Ce neurotransmetteur entrainerait une hyperpolarisation de la membrane neuronale par augmentation de la conductance au chlore.

Une autre voie de recherche exploite la diminution de la volée des afférences excitatrices Ia et des voies segmentaires polysynaptiques, qui produisent des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate, mais aussi homocysteate, cysteine sulfinate). Des antagonistes de ces substances sont en cours d'investigation, mais possèdent d'importants effets indésirables.

6 Conclusion

En conclusion, le sujet du traitement pharmacologique de la spasticité s’avère assez exemplaire des concepts et des interrogations d'actualité en neurosciences et peut constituer un mode d’entrée intéressant dans le domaine de la neuropharmacologie puisque y sont abordées à la fois des questions fondamentales de neurophysiologie clinique et des notions très pharmacologiques. Dans la pratique, si le plus souvent le choix thérapeutique est assez restreint, certains cas particuliers requièrent la compétence du neuropharmacologue.

7 Références

[1] Lance JW. Pathophysiology of spasticity and clinical experience with baclofen. Feldmann RG, Young RR, Koella WP, eds. In : Spasticity disordered motor control. chicago : Year Book,1980 : 185-203.
 
[2] Young RR. Spasticity, a review. Neurology 1994 ; 44 (Suppl 9) : S12-20.
 
[3] Brown P. Pathophysiology of spasticity (Editorial). J Neurol Neurosurg Psychiatr 1994, 57 : 773-777.
 
[4] Delwaide PJ. Electrophysiological analysis of the mode of action of muscle relaxants in spasticity. Ann Neurol 1985, 17: 90-95.
 
[5] Delwaide PJ, Olivier E, Fornarelli M: Les myorelaxants. In: Doin (ed). Le médicament en neurologie,1989.
 
[6] Davidoff RA. Antispasticity drugs : mechanisms of action. Ann Neurol 1985, 17: 107-116.
 
[7] Penn RD, Kroin JS. Intrathecal baclofen alleviates spinal cord spasticity. Lancet 1984, 1078.
 
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[9] Pinder RM, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Danrolene sodium: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacity in spasticity. Drugs 1977, 13: 3-23.
 
[10] Jankovic J, Brin MF. Botulinum toxin : Historical perspective and potential new indications. Muscle & Nerve 1997, Suppl 6: S129-S145.
 
[11] Landau WM: Spasticity : The fable of a neurological demon and the emperor's new therapy. Arch Neurol 1974, 31: 217-219.