Marqueurs sériques dans les cancers du sein et les cancers colorectaux
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Marqueurs sériques et cancer du sein |
Marqueurs sériques et cancer colorectal

Groupe de travail

Monsieur le Professeur Dominique BELLET, biologiste, président du groupe, VILLEJUIF
Madame le Docteur Najoua MLIKA-CABANNE, médecin bio-statisticien, chargée de projet, SOISSONS
Monsieur le Professeur Laurent BEDENNE, gastro-entérologue, oncologue, DIJON
Monsieur le Docteur Bernard BRUN, radiothérapeute, oncologue, PARIS
Monsieur le Docteur Jean-Louis DEMEAUX, généraliste, BORDEAUX
Monsieur le Docteur Jean-Louis LEGRAND, biologiste, TOULOUSE
Monsieur le Docteur Gérard LORIMIER, chirurgien viscéral, ANGERS
Monsieur le Docteur Hervé MIGNOTTE, chirurgien, LYON
Monsieur le Docteur Jean-Michel OLLIVIER, chirurgien, oncologue, CAEN
Madame le Docteur Sophie PIPERNO-NEUMANN, oncologue, BOBIGNY
Monsieur le Docteur Yves RINALDI, gastro-entérologue, MARSEILLE
Monsieur le Professeur Hugues ROUSSET, interniste, SAINT-ETIENNE
Monsieur le Docteur Jean-Claude RYMER, biologiste, CRETEIL
Représentant ANDEM

 

Groupe de lecture

Monsieur Patrice BLOUIN, pharmacien biologiste, BORDEAUX
Madame le Docteur Marie-Jeanne BOUDET, chirurgien viscéral, PARIS
Monsieur le Professeur Jean BOULEZ, chirurgien viscéral, LYON
Monsieur le Docteur Hubert CALDEROLI, chirurgien, oncologue, STRASBOURG
Monsieur le Professeur Michel CAUDRY, oncologue, BORDEAUX
Monsieur le Docteur François CHASTE, gynécologue-obstétricien, REIMS
Monsieur le Docteur Jean-Pierre CHEVREUL, généraliste, SAINT-PIERRE-DES-CORPS
Monsieur le Professeur Jean FAIVRE, gastro-entérologue, DIJON
Monsieur Guy FOUILLET, pharmacien biologiste, GRENOBLE
Monsieur le Professeur Jacques FOURNET, gastro-entérologue, GRENOBLE
Monsieur le Professeur Gilles FOURTANIER, chirurgien viscéral, TOULOUSE
Monsieur le Docteur Eric FRANCOIS, gastro-entérologue, NICE
Madame le Docteur Marie-Jeanne GILBERT, généraliste, ROMAGNAT
Monsieur le Docteur James GOLDBERG, cancérologue, PARIS
Monsieur le Professeur Nicolas GRENIER, radiologue, BORDEAUX
Monsieur le Professeur Jean-Robert HARLE, interniste, MARSEILLE
Monsieur le Docteur Hervé LAUCHE, radiothérapeute, oncologue, MONTPELLIER
Monsieur le Docteur Alessandro LIBERATI, conseil scientifique, ANDEM, MILAN
Monsieur le Docteur Jean-Luc MEYER, gynécologue-obstétricien, BEAUMONT
Madame Marie-Colombe NICOL, pharmacien biologiste, EYBENS
Monsieur le Docteur Patrice PIENKOWSKI, gastro-entérologue, MONTAUBAN
Monsieur le Professeur Jean-Michel REME, gynécologue-obstétricien, TOULOUSE
Monsieur le Docteur Rémy-Jacques SALMON, chirurgien, cancérologue, PARIS
Monsieur le Docteur Eric TEISSIER, radiothérapeute, NICE
Monsieur le Docteur René THIBON, généraliste, NIMES
Monsieur le Professeur Maurice TUBIANA, radiothérapeute, PARIS
Monsieur le Docteur Fernand VICARI, gastro-entérologue, interniste, NANCY
Monsieur le Docteur Pascal VINCENT, cancérologue, AVIGNON
Monsieur le Professeur Denis VITAL-DURAND, interniste, PIERRE-BENITE

 

Méthode générale

Ces recommandations et références médicales ont été élaborées par un groupe de travail, au terme d’une analyse de la littérature scientifique et de l’avis des professionnels. Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d’être finalisé. Les sociétés scientifiques ont été consultées pour connaître les travaux réalisés antérieurement sur le sujet et pour proposer des personnes susceptibles de participer aux groupes.

Pour chaque thème, l’ANDEM a constitué un groupe de travail regroupant dix à quinze personnes de diverses compétences. La parité du mode d’exercice (spécialistes et non-spécialistes en CHU ou CHG, spécialistes ou généralistes libéraux) et la répartition géographique ont été prises en compte. Ces groupes de travail comprenaient un président (qui a dirigé le groupe et collecté les avis de l’ensemble des membres) et un chargé de projet (qui a collaboré directement avec le président, et a rédigé le document final afin de le proposer et de le discuter avec le groupe de travail). Un représentant de l’ANDEM a assisté chaque groupe, s’est assuré de la cohérence de la méthode de travail et a exercé une fonction de conseil auprès du chargé de projet.

Une recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données : MEDLINE, EMBASE, HealthSTAR, Cochrane et PASCAL. Elle a identifié d'une part les recommandations pour la pratique clinique et les conférences de consensus (sur dix ans en toutes langues) et d'autre part les revues de synthèse : méta-analyses, analyses de décision (sur cinq ans en langue française ou anglaise). Elle a été généralement complétée par une recherche d’essais cliniques en langue française ou anglaise, sur un ou plusieurs aspects du thème demandé. Si nécessaire, d’autres banques de données ont pu être interrogées.

Cette bibliographie obtenue par voie automatisée a été complétée par une recherche manuelle. D’une part, les membres du groupe de travail ou du groupe de lecture ont pu transmettre leurs articles. D’autre part, les sommaires de revues générales et de revues du thème concerné définis par le Chargé de projet ont été dépouillés pendant la période du 1er septembre 1996 au 28 février 1997. De plus, les listes de références citées dans les articles déjà identifiés ont été consultées.

Le chargé de projet et le président ont utilisé des grilles de lecture destinées à apprécier la qualité méthodologique et le niveau de preuve scientifique de ces documents. Les documents ont été classés selon les grilles en différentes catégories. Sur la base de cette analyse de la littérature, le groupe de travail a proposé, chaque fois que possible, des recommandations. Ces recommandations ont été basées soit sur un niveau de preuve scientifique, soit, en l’absence de preuve, sur un accord professionnel. Des propositions d’actions futures ont été formulées.

Le groupe de lecture, composé de personnalités compétentes exerçant dans différents secteurs d’activités, comprenait vingt-cinq à quarante personnes externes au groupe de travail. Les experts de ce groupe de lecture, consultés par courrier, ont donné un avis. Ces experts ont apprécié la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte de recommandations et références. Les remarques du groupe de lecture ont été transmises au groupe de travail. Ce groupe de travail a pu modifier son texte et a validé le document final. Le texte produit par le groupe de travail a été présenté avec une bibliographie dite " sélective " constituée des articles cités dans le texte pour argumenter les énoncés. Tous les autres articles consultés ont été regroupés dans une bibliographie dite " complémentaire ".

L’ensemble des textes de recommandations et références ont ensuite été soumis à l’avis du conseil scientifique de l’ANDEM.

Stratégie de la recherche documentaire

Recherche automatisée

Elle s’est basée sur la mise à jour des recommandations de l’American Society of Clinical Oncology paru en 1996 : " Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer " (1).
Elle a porté sur la période 1994-1997.

Les mots-clés suivants ont été utilisés : associés à :

- Tumor markers, biological ou,
- Tumor marker ou,
- Biological marker ou,
- Tumor antigen ou,
- Carcinoembryonic antigen ou,
- CA 15-3.

- Breast neoplasms ou,
- Breast cancer ou,
- Breast carcinoma ou,
- Breast tumor.

Les mots-clés suivants ont été utilisés : associés à :

- Tumor markers, biological ou,
- Tumor marker ou,
- Biological marker ou,
- Tumor antigen ou,
- Carcinoembryonic antigen ou,
- CA19-9 antigen.

- Colorectal neoplasms ou,
- Colorectal cancer ou,
- Colorectal carcinoma ou,
- Colorectal tumor ou,
- Colon cancer ou,
- Colon carcinoma ou,
- Colon tumor ou,
- Rectal neoplasms ou,
- Rectum cancer ou,
- Rectum carcinoma ou,
- Rectum tumor.

161 références ont été obtenues lors de ces interrogations (toutes stratégies confondues avec possibilité de redondance). D’autres publications obtenues par consultation des références citées dans les articles déjà identifiés ont été utilisées.

Recherche manuelle

Le sommaire des revues suivantes a été dépouillé de début septembre 1996 à fin février 1997.

Revues générales : Revues spécialisées :

- Annals of Internal Medicine
- Archives of Internal Medicine
- British Medical Journal
- Canadian Medical Association Journal
- Concours Médical
- JAMA
- Lancet
- New England Journal of Medicine
- Presse Médicale
- Revue de Médecine Interne
- Revue du Praticien
- Revue Prescrire

- Anticancer Research
- Breast Cancer Research and Treatment
- British Journal of Cancer
- Cancer
- Diseases of the Colon and Rectum
- European Journal of Cancer
- International Journal of Biological Markers
- Journal of Clinical Oncology

167 articles ont été sélectionnés et analysés dont 82 références utilisées pour l’élaboration du texte de recommandations.

Recommandations et références

Les dosages des marqueurs sériques, pour un même patient, doivent être effectués dans le même laboratoire et avec la même technique.
Un premier résultat supérieur aux valeurs usuelles doit être vérifié sur un autre prélèvement.
Le résultat d’un dosage de marqueur sérique doit être interprété en fonction du contexte clinique et des résultats des autres examens.

Marqueurs sériques et cancer du sein

Le CA15-3 ne doit pas être utilisé comme un moyen de dépistage ou de diagnostic précoce du cancer du sein, compte tenu de sa faible sensibilité et spécificité.
Il est recommandé de ne pas doser le CA15-3 au stade initial de la maladie, en dehors d’un protocole de recherche.
Après traitement initial d’un cancer du sein et en l’absence de signe(s) d’appel(s) clinique(s), le groupe de travail a recommandé de ne pas pratiquer de dosage du CA15-3. Si ce dosage peut permettre un diagnostic précoce des rechutes, il n’est pas démontré en l’état actuel des connaissances, que leur traitement au stade infra-clinique améliore la survie.
Lors du suivi thérapeutique d'une rechute ou d'une métastase, le dosage du CA15-3 est un élément d’évaluation de l’efficacité thérapeutique mais ne peut en aucun cas être l’indicateur unique de l’efficacité du traitement.
Il est recommandé de ne pas doser l’antigène carcino-embryonnaire (ACE), dans le dépistage, le bilan initial, la surveillance et l’évaluation thérapeutique d’une patiente ayant un cancer du sein, sauf chez les patientes métastatiques qui n’expriment pas le CA 15-3.

Marqueurs sériques et cancer colorectal

L’antigène carcino-embryonnaire (ACE) ne doit pas être utilisé pour le dépistage ou le diagnostic précoce du cancer colorectal car sa sensibilité et sa spécificité sont insuffisantes.
Il est recommandé de ne pas doser l’ACE dans le bilan initial d’un cancer colorectal. Même s’il a une valeur pronostique, aucune donnée de la littérature ne suggère l’intérêt du dosage de l’ACE pour décider d’une thérapeutique et en particulier l’indication d’un traitement adjuvant.
Après un geste chirurgical à visée curative, une valeur élevée de l’ACE au-delà de 6 semaines est en faveur de la persistance de tissu tumoral. Ceci peut amener à une modification de l’attitude thérapeutique. Il y a un accord professionnel en faveur d’un dosage de l’ACE en postopératoire. Par contre, la surveillance postopératoire par dosages répétés d’ACE n’est pas recommandée en dehors d’essais prospectifs. Si cette surveillance peut permettre le dépistage des récidives et un traitement précoce de la maladie évolutive, il n’est pas démontré qu’elle permette de proposer une stratégie qui améliore la survie de façon significative.
Les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure en 1997 à l’intérêt de l’ACE dans le suivi thérapeutique d’une reprise évolutive.
En 1997, les données sont insuffisantes pour recommander le CA19-9 pour le dépistage, le diagnostic, la surveillance ou le suivi du traitement des patients.

 

Argumentaire

Introduction

L’incidence importante des tumeurs du sein et des tumeurs colorectales a motivé la réalisation de recherches sur les marqueurs tumoraux. Ces marqueurs tumoraux sont des substances produites par les tumeurs, détectables dans les cellules, les tissus ou les liquides biologiques. Leur modification quantitative ou qualitative peut suggérer le développement d’un cancer et éventuellement son origine, ou la progression d’une tumeur existante.
Nous avons limité ce travail à l’étude des marqueurs sériques des cancers du sein et colorectaux.
L’utilisation des marqueurs sériques en pratique clinique doit respecter trois règles :

Compte tenu des nombreux travaux en cours sur les marqueurs tumoraux sériques en oncologie mammaire et colorectale, les recommandations devront être régulièrement actualisées.
Dans l’analyse de la littérature, le groupe de travail a considéré : l’Antigène Carcino-embryonnaire (ACE) et le Cancer Antigen 19-9 (CA19-9) pour le cancer colorectal ; le Cancer Antigen 15-3 (CA15-3) et l’ACE pour le cancer mammaire primitif (et non l’adénocarcinome d’origine inconnue).
Seules les situations où le résultat de leur dosage conduit à des décisions cliniques susceptibles d’améliorer la survie ou la qualité de vie ont été analysées.

1 Marqueurs sériques et cancer du sein

Pendant longtemps, l’ACE a été le seul marqueur utilisé pour le cancer du sein. En 1997, le marqueur le plus utilisé est le CA15-3.
D’autres marqueurs sont en cours d’évaluation. Il s’agit du " Mucin-like Carcinoma-associated Antigen " (MCA), " Tissue Polypeptide-Specific Antigen " (TPS), CA27-29 et CA549. Ils ne semblent pas offrir, un avantage en terme de sensibilité ou de spécificité par rapport au CA15-3.

1.1 Le CA15-3

Le CA15-3 est un antigène de différenciation de l’épithélium mammaire produit du gène MUC 1 (2). Il a été détecté grâce à deux anticorps monoclonaux :
-
le 115D8, obtenu par hybridation de cellules d’un myélome murin avec des cellules spléniques de souris immunisées par des gouttelettes de lait humain ;
-
le DF3, obtenu par hybridation de cellules d’un myélome murin avec des cellules de souris immunisées par des cellules d’un carcinome mammaire.
Seuls les dosages référencés CA15-3 utilisent ces deux anticorps monoclonaux.
Le dosage du CA15-3 s’effectue, le plus souvent par une méthode immunométrique, fondée sur le principe du " sandwich " entre les deux anticorps : Immuno Radio Metric Assay (IRMA) avec traceurs radioactifs ou Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) avec traceurs non radioactifs.
Des études comparatives de tests mesurant le CA15-3 ont conclu à une très bonne concordance entre ces différents tests. Les différentes méthodes de mesure du CA15-3 permettent une interprétation similaire des résultats en fonction du contexte clinique (3-6). Les valeurs absolues peuvent varier significativement selon les méthodes et les laboratoires (3, 6).

Le groupe de travail a recommandé que les dosages du CA15-3 soient faits dans le même laboratoire et avec la même méthode.

Les valeurs usuelles de CA15-3 généralement admises sont inférieures à 25-30U/mL (valeur variable selon les études et les techniques de dosages).
Les causes de variations physiologiques des taux du CA15-3 sont rares (7). Il n’y a pas de différence selon le sexe (8, 9). Le tabagisme et la lactation n’ont aucune influence sur les taux sériques de CA15-3 (10, 11), par contre, parmi 134 femmes enceintes (7 à 43 semaines de gestation) 9,8 % avaient un taux de CA 15-3 supérieur à 25 U/mL (12). D’autres affections bénignes (mammaires, hépatopathies bénignes, broncho-pneumopathies, pathologies digestives inflammatoires, pathologies endocrines et maladies auto-immunes) ou malignes extra-mammaires (ovaires, colon-rectum, pancréas, hépato-biliaire, poumons, estomac, thyroïde) peuvent être associées à une élévation du taux de CA 15-3, limitant ainsi sa spécificité (tableaux 1 et 2).

Tableau 1. Affections malignes extra-mammaires associées à un taux de CA 15-3 élevé.

Localisations cancéreuses

Nombre de patientes 

CA 15-3 élevé *
n (%) 
Seuil
U/mL 

Extrêmes**

Ovariennes 
 
Safi, 1989 (13)
Barak, 1988 (14)
Maigre, 1988 (10)
Hayes, 1986 (11)
 
Colorectales
 
Safi, 1989 (13)
Barak, 1988 (14)
Maigre, 1988 (10)
Hayes, 1986 (11)
Fujino, 1986 (8)
 
Pancréatiques 
 
Safi, 1989 (13)
Maigre, 1988 (10)
Hayes, 1986 (11)
Fujino, 1986 (8)
 
Hépatobilaires 
 
Safi, 1989 (13)
Hayes, 1986 (11)
Fujino, 1986 (8)
 
Pulmonaires 
 
Maigre, 1988 (10)
Hayes, 1986 (11)
Fujino, 1986 (8)
 
Gastriques
 
Safi, 1989 (13)
Maigre, 1988 (10)
Hayes, 1986 (11)
Fujino, 1986 (8)
 
Thyroïdiennes 
 
Safi, 1989 (13)
 
 
19
14
12
44
 
 
 
108
26
15
36
16
 
 
 
34
20
10
20
 
 
 
16
14
15
 
 
 
15
17
20
 
 
 
33
14
14
20
 
 
 
31
 
 
9 (46)
11 (78)
7 (58)
24 (55)
 
 
 
16 (15)
6 (23)
6 (15)
16 (44)
3 (16)
 
 
 
9 (26)
12 (60)
7 (70)
4 (20)
 
 
 
8 (50)
3 (21)
1 (6,6)
 
 
 
6 (4)
12 (71)
2 (10)
 
 
 
2 (6)
2 (15)
1 (7)
2 (10)
 
 
 
5 (16)
 
 
25
30
25
30
 
 
 
25
30
25
30
24
 
 
 
25
25
30
24
 
 
 
25
30
24
 
 
 
25
30
24
 
 
 
25
25
30
24
 
 
 
25
 
 
-
-
-
-
 
 
 
-
-
-
-
8-36
 
 
 
-
-
-
5-69
 
 
 
-
-
4-260
 
 
 
-
-
5-190
 
 
 
-
-
-
3-88
 
 
 
-

 * Supérieur à la valeur seuil.
** Valeurs extrêmes du CA 15-3 dans la population étudiée.

Tableau 2. Affections bénignes associées à un taux de CA 15-3 élevé.

Localisations non  cancéreuses
Nombre de patientes 
CA 15-3 élevé *
n (%) 
Seuil
U/mL 
Extrêmes**
Mammaires 
 
Giai, 1996 (15)
Devine, 1995 (16)
Dnistrian, 1991 (17)
Colomer, 1989 (18)
Maigre, 1988 (10)
Fujino, 1986 (8)
Hayes, 1986 (11)
 
Hépatiques
 
Colomer, 1989 (18)
Safi, 1989 (13)
Maigre, 1988 (10)
Fujino, 1986 (8)
Hayes, 1986 (11)
 
Endocriniennes 
 
Colomer, 1989 (18)
Safi, 1989 (13)
 
Digestives inflam.
 
Colomer, 1989 (18)
Safi, 1989 (13)
 
Respiratoires
 
Colomer, 1989 (18)
 
Auto-immunes
 
Colomer, 1989 (18)
 
 
 
46
83
20
110
22
40
25
 
 
 
226
87
14
14
52
 
 
 
60
147
 
 
 
170
179
 
 
 
85
 
 
 
100
 
 
 
4 (9)
6 (7)
1 (5)
2 (1,8)
 0 (0)
0 (0)
2 (8)
 
 
 
17 (7,5)
4 (5)
10 (71)
0 (0)
16 (31)
 
 
 
1 (1,7)
14 (20)
 
 
 
1 (0,6)
12 (7)
 
 
 
3 (3,5)
 
 
 
7 (7,0)
 
 
 
30
30
36,7
40
 25
24
30
 
 
 
40
25
25
24
30
 
 
 
40
25
 
 
 
40
25
 
 
 
40
 
 
 
40
 
 
 
-
-
-
2-52
 -
3-24
-
 
 
 
2-99
-
-
6-19
-
 
 
 
2-66
2-50
 
 
 
2-46
2-50
 
 
 
2-56
 
 
 
2-70
 

* Supérieur à la valeur seuil.
** Valeurs extrêmes du CA 15-3 dans la population étudiée.

1.1.1 Intérêt du CA 15-3 dans le cancer du sein : revue de la littérature

L’antigène CA15-3 est le marqueur sérique le plus utilisé chez les patientes ayant un cancer du sein. Le taux de CA15-3 est rarement élevé dans les stades précoces de la maladie. Le dosage du CA15-3 a été largement utilisé comme aide à l’évaluation de l'efficacité thérapeutique en phase métastatique. Les données que nous avons consultées n’ont pas montré que le CA15-3 était le meilleur indicateur de la réponse du patient au traitement. Des essais contrôlés permettant de mieux définir l’intérêt précis du CA15-3 dans cette situation, n’ont pas été faits avant la diffusion de ce test.
L’intérêt du CA15-3 a été évalué pour le diagnostic, le pronostic, le suivi thérapeutique des cancers du sein et pour prédire les rechutes du cancer du sein après traitement curatif chirurgical et/ou médical.

1.1.2 Dépistage, diagnostic précoce

Un marqueur ne peut être utile pour le dépistage ou pour la détection précoce d’un cancer que s’il permet de le détecter à un stade curable chez des sujets asymptomatiques ou symptomatiques. Il doit n’être qu’exceptionnellement anormal chez des sujets sains ou des patients n’ayant pas de cancer.
Un taux de CA15-3 supérieur aux valeurs usuelles a été observé chez 2 à 7 % de sujets sains (11, 13, 16, 18, 19). Plusieurs états pathologiques autres que le cancer du sein peuvent s’accompagner d’une élévation du CA15-3 (tableaux 1 et 2), avec des valeurs maximales quantitatives souvent inférieures à 100 U/mL (18). Ces élévations non spécifiques du CA15-3 sont à l’origine d’un pourcentage important de faux positifs.
Si la spécificité mammaire du CA15-3 semble limitée, sa sensibilité au moment du diagnostic initial n’est guère meilleure. En effet, 7,1 à 34 % seulement des cancers du sein non métastatiques, tous stades confondus, ont un taux supérieur aux valeurs seuils du CA15-3 (tableau 3) (15, 16, 18-23).

Tableau 3. Sensibilité et spécificité du CA 15-3 dans la détection d’un cancer du sein non métastatique.

Auteurs

Sensibilité

Spécificité

Seuil
U/mL

Giai, 1996 (15)
Devine, 1995 (16)
Coveney, 1995 (20)
O’Hanlon, 1995 (21)
Pavesi, 1994 (22)
Yasasever, 1994 (19)
Dnistrian, 1991 (17)
Colomer, 1989 (18)
Kallioneimi, 1988 (23)
34
20
22
18,6
13
30
9,4
7,1
33,6
91
93
-
-
-
95
87
-
100
30
30
25
30
30
35
36,7
40
38

 - : non déterminé dans l’article

Le CA15-3 ne doit pas être utilisé comme un moyen de dépistage ou de diagnostic précoce du cancer du sein, compte tenu de sa faible sensibilité et spécificité.

1.1.3 Bilan d’extension

Plusieurs études ont montré que le taux sérique de CA15-3 était corrélé au stade de la maladie. Plus le stade est avancé, plus le taux de CA15-3 est élevé (15, 16, 21, 22, 24). Neuf pour cent des femmes avec un cancer du sein de stade I et 19 % des femmes avec un cancer du sein de stade II, avaient un taux de CA15-3 supérieur aux valeurs usuelles. Cette incidence des taux du CA15-3 supérieurs aux valeurs usuelles était de 38 % et 75 % chez les patientes respectivement de stade III et IV (1).
Les taux sériques du CA15-3 étaient corrélés positivement à la taille de la tumeur primitive, à l’extension ganglionnaire et au nombre des ganglions atteints (15, 21, 25).
Des valeurs pré-thérapeutiques de CA15-3 très élevées (5 à 10 fois la normale), peuvent suggérer un stade avancé de la maladie, voire une maladie métastatique d’emblée (15, 21, 26).
Yasasever (19) a étudié l’intérêt de différents marqueurs (CA 15-3, MCA et ACE), dans la détection d’une métastase d’emblée, chez 159 patientes ayant un cancer du sein primitif non traité. L’analyse multivariée a montré qu’aucun marqueur ne permettait de discriminer entre la présence et l’absence de métastases d’emblée (19).
Aucun travail publié à ce jour, n’a étudié la relation entre taux initial de CA 15-3 initial et l’attitude thérapeutique, pour définir en particulier l’indication d’un traitement adjuvant.

Le groupe de travail a recommandé de ne pas doser le CA15-3 au stade initial de la maladie, en dehors d’un protocole de recherche.

1.1.4 Surveillance après traitement initial

1.1.4.1 Indicateur d’une rechute ou d’une métastase

Des études (9, 13, 15, 20, 27-34) (tableau 4) ont montré qu’en moyenne 70,4 % des patientes avec une première évolution métastatique avaient une élévation du taux sérique de CA15-3 avec un pourcentage non négligeable de sujets faux négatifs : 29,6 % en moyenne, de 7 à 50 % selon les études. Le pourcentage de faux positifs variait de 1 à 11 % selon les auteurs (27, 29, 32, 34).

Tableau 4. Pourcentage de patientes ayant un cancer du sein métastasé avec un taux sérique élevé de CA15-3.

Auteurs

Nombre de patientes

CA15-3 élevé*
n (%)

Pectasides, 1996 (27)
Schuurman, 1996 (28)
Vizcarra, 1996 (9)
Giai, 1996 (15)
Coveney, 1 995 (20)
Molina, 1 995 (29)
Martoni, 1 995 (30)
Deprés-Brummer, 1 995 (31)
Blijlevens, 1 995 (32)
Botti, 1 994 (33)
Vizcarra, 1 994 (34)
Safi, 1 989 (13)
68
42
1 170
20
88
91
201
40
71
39
63
205
46 (68,2)
39 (93,0)
75 (64,1)
10 (50,0)
74 (70,0)
48 (53,0)
142 (71,0)
31 (75,6)
52 (73,0)
30 (76,9)
40 (63,5)
149(73,0)
TOTAL

1 045

736 (70,4)

* Supérieur aux valeurs usuelles

Des variations importantes de sensibilité (50 à 88,9 %) et de spécificité (75 à 97,6 %) des taux sériques du CA15-3 ont été observées lors de la première rechute de patientes suivies après traitement chirurgical à visée curative. Le délai médian d’élévation (3 -14 mois) du CA 15-3 avant la détection clinique et/ou radiologique de la première rechute ou de la métastase variait également. Les valeurs prédictives positives variaient selon les séries de 81 à 91 % suggérant une réelle valeur du taux de CA15-3 dans la confirmation d'une évolution métastatique (tableau 5).
Le CA15-3 était plus sensible que l’ACE dans les séries ayant dosé les deux marqueurs chez des patientes en première évolution métastatique (9, 20, 27, 29, 34). Une élévation du taux de CA15-3 a été observée chez 41 à 72 % des patientes développant une rechute ou une métastase alors que le pourcentage de l’ACE élevé variait de 15,8 % à 44,5 % selon les études.

Tableau 5. Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives et délais moyens d’augmentation du taux sérique du CA15-3 avant confirmation clinico-radiologique de la première rechute qu’elle soit métastatique ou locorégionale.

Auteurs

Se

Sp

VPP

VPN

Délai moyen d’augmentation*
(mois)

Seuil (U/mL)

Vizcara, 1996 (9)
Pectasides, 1996 (27)
Giai, 1996 (15)
Coveney, 1995 (20)
Martoni, 1995 (30)
Blijlevens, 1995 (32)
Vanbrieken, 1995 (35)
Vizcarra, 1994 (34)
Markopoulos, 1994 (36)
64,1
68,2
50,0
70,0
71,0
73,0
88,9
44,4
67
95,7
97,6
-
-
-
86
75
-
96
-
91
-
-
-
90
89
-
81
-
90
-
-
-
66
75
-
91
-
5 (1-11)
14 (5-21)
9,9 (1-45)
-
6 (2-12)
-
7,4 (1-23)
3 (1-11)
30
30
30
25
30
30
25
30
30

Extrêmes

50-88,9

75-7,6

81-1

66-91

3-14 (1-45)

25-30

 Se = Sensibilité, Sp = Spécificité, VPP = Valeur Prédictive Positive, VPN = Valeur Prédictive Négative, - = non déterminé dans l’article
* délai moyen entre l’augmentation de la valeur du CA 15-3 au-dessus du seuil et la confirmation clinico-radiologique de la rechute.

L’incidence de l’élévation du taux sérique de CA15-3 variait significativement selon la localisation de la première rechute qu’elle soit osseuse, pulmonaire ou loco-régionale (27). Le CA15-3 avait une sensibilité élevée dans les localisations osseuses (68 à 81 % de taux supérieurs aux valeurs usuelles), hépatiques (75 %) et pulmonaires (50 à 70 %) (25, 29, 32). Il avait une sensibilité médiocre en cas de rechutes locorégionales (23 %) (29).
Si l’efficacité des marqueurs sériques dans le diagnostic précoce des métastases est reconnue, aucune étude n’a montré encore de façon définitive l’intérêt ou l’absence d’intérêt du traitement précoce de celles-ci. Les résultats préliminaires de 2 études (37, 38) ont montré un retard de survenue de métastase clinique et une augmentation de la durée de survie chez les patientes traitées dès l’ascension d’un des deux marqueurs CA 15-3 et/ou ACE.

Après traitement initial d’un cancer du sein et en l’absence de signe(s) d’appel(s) clinique(s), le groupe de travail a recommandé de ne pas pratiquer de dosage du CA15-3. Si ce dosage peut permettre un diagnostic précoce des rechutes, il n’est pas démontré en l’état actuel des connaissances, que leur traitement au stade infra-clinique améliore la survie.

1.1.4.2 Le suivi thérapeutique d’une rechute ou d’une métastase

Le principal rôle d'un marqueur en phase métastatique déclarée est d’aider à l’évaluation thérapeutique.
Albuquerque et coll. (39) ont étudié la valeur pré-thérapeutique du taux sérique de CA15-3 dans la prédiction de la réponse au traitement des patientes ayant une métastase nouvellement diagnostiquée. Aucune corrélation significative n’a été observée entre le taux de CA15-3 et la réponse thérapeutique à 6 mois.
Des auteurs ont tenté de corréler l’évolution des taux de CA15-3 durant le traitement des métastases à l’efficacité de ce dernier. La plupart des investigateurs ont proposé le seuil de 25 % de variation du taux de CA15-3 pour prédire une progression de la maladie (28, 30-32). Les données de la littérature suggèrent une forte corrélation entre la réponse au traitement de la métastase et les variations du taux de CA15-3 (1, 25, 30-33, 40). Ces études ont montré que 66 % des patientes avaient une diminution des valeurs de CA15-3 en cas de réponse, 73 % avaient des taux de CA15 - 3 stables en cas de maladie stable et 80 % avaient une élévation des taux de CA15-3 en présence d’une maladie évolutive. La plupart de ces études soutiennent l’utilisation du CA15-3 comme marqueur de l’efficacité thérapeutique seul ou associé à d’autres marqueurs (1, 25, 31, 33, 40). Dans chaque situation clinique (réponse, stabilisation, progression), une proportion non négligeable de résultats discordants a été observée chez 15 à 25 % des malades traités (1, 25, 41). Ces discordances peuvent être en partie liées à une augmentation transitoire et paradoxale des taux de CA15-3 : " effet pointe ", après initiation d’un traitement systémique (9, 25, 41, 42). Cette augmentation variable dans son intensité et dans sa durée (1-3 mois), peut être difficile à différencier d’une réelle progression (25).
Peut-on affirmer qu’un traitement est efficace lorsque le CA15-3 diminue et inversement, peut-on dire que la maladie progresse lorsqu’il augmente ? Cette corrélation positive clinico-biologique est bonne dans près de 80 % des cas (25).

Lors du suivi thérapeutique d'une rechute ou d'une métastase, le dosage du CA15-3 est un élément d’évaluation de l’efficacité thérapeutique mais ne peut en aucun cas être l’indicateur unique de l’efficacité du traitement.

1.2 L’antigène carcino-embryonnaire : ACE

Cet antigène est une glycoprotéine de haut poids moléculaire faisant parti de la famille des immunoglobulines. C’est un antigène oncofoetal normalement présent dans l’intestin, le foie et le pancréas au cours des deux premiers mois de la gestation. L’ACE est très fortement exprimé par de nombreux adénocarcinomes, en particulier colorectaux, mammaires et pulmonaires.
Le dosage de l’ACE s’effectue habituellement par une méthode immunométrique. La limite supérieure des valeurs usuelles varie entre 3 et 5 ng/mL. L’âge, le sexe, la race n’ont aucune influence sur les taux sériques d’ACE. Les fumeurs ont des taux plus élevés que les non fumeurs (1, 43).
Une augmentation modérée et/ou significative peut être observée dans des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques pulmonaires et digestives, dans les cirrhoses alcooliques et les insuffisances rénales. D’autres cancers peuvent être à l’origine d’une élévation des taux de l'ACE (estomac, pancréas, foie, thyroïde, poumon, ovaire, colon, rectum, tumeurs neuro-endocrines, lymphome et mélanome).

1.2.1 Intérêt de l'ACE dans le cancer du sein : revue de la littérature

Le taux sérique de l'ACE peut être élevé dans 12 % des cancers du sein non métastatiques et dans 35 à 40 % des cancers du sein en phase métastatique (43). Le niveau et la fréquence de l’élévation de ce marqueur étaient corrélés avec la progression tumorale (1, 44).
La spécificité et la sensibilité d’un marqueur déterminent son utilité pour le dépistage et le diagnostic de cancer. Plusieurs études (8, 11, 13, 14, 17, 22) ont montré que le pourcentage de patientes avec un taux sérique d’ACE supérieur aux valeurs usuelles augmentait avec le stade de la maladie (tableau 6). La synthèse de ces 6 études a montré que le pourcentage des femmes ayant un taux de l’ACE élevé serait de 11,7 % au stade I et II, de 23,3 % au stade III et de 58,2 % au stade IV.

Tableau 6. Incidence de l'élévation du taux de l'ACE selon le stade du cancer mammaire

AUTEURS STADE

SEUIL
ng/mL

I

n (%)

II

n (%)

III

n (%)

IV

n (%)

Hayes, 1986 (11)
Fujino, 1986 (8)
Barak, 1988 (14)
Safi, 1989 (13)
Dnistrian, 1991 (17)
Pavesi, 1994 (22)
2 (0,0)
54 (7,4)
38 (7,9)*
36 (6,0)
12 (8,0)
45 (6,6)
14 (14,0)
16 (25,0)

39 (26,0)
13 (15,0)
65 (12,3)
7 (0,0)
7 (28,6)
15 (20,0)
16 (19,0)
7 (71,0)
21 (19,0)
7 (0,0)
17 (41,2)
47 (72,0)
18 (72,0)
4 (75,0)
17 (41,1)
3
12,5
5
3
5
5
TOTAL
334 (11,7)
73 (23,3)
110 (58,2)
 

n = nombre total de sujets dans le groupe.
(%) = pourcentage des patients avec une élévation du taux de l’ACE.
* = valeurs correspondant aux stades I et II.

Malgré l’augmentation sensible du pourcentage de patientes ayant des taux sériques élevés, lors d’une utilisation combinée des dosages de l’ACE et du CA15-3, les taux restent normaux dans des proportions trop importantes pour que le dosage de ces deux marqueurs soit intéressant pour le dépistage ou le diagnostic précoce du cancer du sein : 28 % d’élévation pour les deux marqueurs dans les tumeurs de type T1 et T2, 38 % d’élévation dans les tumeurs de type T3 et T4 (43).
Les performances du seul dosage de l’ACE dans le cancer du sein sont inférieures à celles du CA15-3 aussi bien pour la détection d’une rechute et/ou métastase que pour l’appréciation de l’efficacité du traitement de ces dernières (30, 33, 45).
Cinq études (9, 20, 27, 29, 34) ont évalué l’intérêt de l’ACE, du CA15-3 et d’autres marqueurs sériques dans la surveillance des patients opérés d’un cancer du sein. Elles ont conclu à la supériorité du CA15-3 dans la détection précoce d’une rechute ou d’une métastase. Cependant 7 à 11 % des patientes en phase métastatique avaient un taux de CA 15-3 normal mais un taux d’ACE supérieur aux valeurs seuils (9, 20, 27, 29, 34) (tableau 7). Le pourcentage de patientes développant une rechute ou une métastase avec des taux de l’ACE élevés variait de 15,8 % à 64 % selon les études. Le CA15-3 était élevé chez 41 à 87 % de ces femmes.

Tableau 7. Pourcentage de patientes ayant un taux élevé de CA 15-3 et/ou d’ACE dans le cancer du sein métastasé.

  Auteurs

n

ACE élevé

n (%)

CA15-3 élevé

n (%)

CA15-3 élevé
ACE normal

n (%)

ACE élevé
CA15-3 normal

n (%)

Valeur seuil
CA15-3

U/mL

Valeur seuil
ACE

ng/mL

Vizcarra, 1996(9)
Pectasides, 1996(27)
Molina, 1995(29)
Coveney, 1995(20)
Vizcarra, 1994(34)
117
149
91
87
63
52 (44,4 %)
51 (34,1%)
30 (33 %)
56 (64 %)
10 (15,8 %)
75 (64,1 %)
102 (68,2%)
37 (41%)
76 (87 %)
28 (44,4 %)
33 (28,2 %)
-
17 (19 %)
-
-
10 (8,5 %)
-
10 (11 %)
6 (7 %)
-
30
30
60
25
30
5
5
10
5
5

* Supérieur à la valeur seuil

La corrélation entre la réponse au traitement et l’évolution des taux de l’ACE semble être meilleure avec le CA15-3 combiné ou non à l’ACE (30-33, 40).

Le groupe de travail a recommandé de ne pas doser l’antigène carcino-embryonnaire, dans le dépistage, le bilan initial, la surveillance et l’évaluation thérapeutique d’une patiente ayant un cancer du sein, sauf chez les patientes métastatiques qui n’expriment pas le CA 15-3.

2 Marqueurs sériques et cancer colorectal

Les marqueurs usuels dans le cancer colorectal sont l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) et le CA19-9. D’autres marqueurs sont en cours d’évaluation : CA50, CA195, CA72-4 ou TAG 72 (Tumor Associated glycoproteïn 72), CA242, TPA (Tissue Polypeptide Antigen), Villine, LAP (Leukocyte Alkaline Phosphatase), prolactine plasmatique. Ils ne semblent pas offrir, sauf situation particulière, un avantage en terme de sensibilité ou de spécificité vis-à-vis de l’ACE ou du CA19-9. Le groupe de travail n’a pas estimé utile de les considérer.

2.1 L'Antigène Carcino-Embryonnaire

Les caractéristiques de l’ACE ont été décrites ci-dessus.

Comme tout autre marqueur biologique, le groupe de travail a fortement recommandé, pour un même patient, que les dosages soient faits par le même laboratoire et avec la même méthode.

2.1.1 Intérêt de l'ACE dans le cancer colorectal : revue de la littérature

L’ACE reste le marqueur le plus utilisé dans les cancers colorectaux, en particulier dans leur suivi.

2.1.2 Dépistage, diagnostic précoce

Le cancer colorectal réunit les conditions justifiant un dépistage :
- une incidence élevée : 33 000 nouveaux cas par an en France ; un pronostic médiocre : plus de 15 000 décès par an (46) ;
- un traitement efficace au stade initial.
La sensibilité du test de dépistage permet de détecter des tumeurs chez des patients asymptomatiques lorsqu’un traitement à visée curative est le plus efficace. La sensibilité de l’ACE variait entre 43 et 63 % selon les études et le seuil de normalité adopté (24, 47-51) (tableau 8). Cette sensibilité variait selon le stade de la maladie (1, 24, 47-55).

Tableau 8. Sensibilité et spécificité de l’ACE dans la détection d’un cancer colorectal.

Auteurs

Sensibilité %

Spécificité %

Seuil ng/mL

Frenette, 1994 (24)
Eskelinen, 1994 (47)
Fernandez-Fernandez, 1995 (48)
Carpelan-Holmström, 1995 (49)
Von Kleist, 1996 (50)
Filella, 1996 (51)
62,9
63,0
46,4
43,0
43,9
60,0
57,1
88,0
95,0
90,0
95,6
--
2,5
2,5
5,6
5,0
4,0
4,5
Extrêmes

43,0 - 63,0

57,1 - 95,6

2,5 - 5,6

Un taux d’ACE supérieur aux valeurs usuelles a été observé chez 4,4 % de sujets sains (50). Ce marqueur est exprimé par des cancers autres que les cancers colorectaux (cancer du sein, cancers broncho-pulmonaires, cancer ovarien, cancer de la prostate, cancer médullaire de la thyroïde) et dans d’autres affections bénignes (colites ulcéreuses, maladie de Crohn, maladies hépatobiliaires, pancréatite) (24, 43, 50, 55).

L’ACE ne doit pas être utilisé pour le dépistage ou le diagnostic précoce du cancer colorectal, car sa sensibilité et sa spécificité sont insuffisantes.

2.1.3 Bilan initial

Des études (48-51, 53, 56-60) ont montré que le taux initial de l’ACE était corrélé avec le stade de la maladie (tableau 9). La relation entre taux élevé d’ACE et cancer évolutif n’était pas parfaite. Un nombre important de patients ayant un cancer colorectal à un stade avancé avait un taux d’ACE normal : 21 % des patients de stade Dukes D avaient un taux d’ACE < 5 ng/mL (59).
La plupart des études évaluant l’ACE en préopératoire ont montré dans une analyse multivariée que ce marqueur était un indicateur pronostique indépendant de la classification de Dukes, du type histologique, de la localisation, de l’âge et du sexe (1, 52, 58, 61, 62).
Une relation directe entre le taux de l’ACE préopératoire et la survenue d’une rechute après chirurgie curative a été décrite (1, 52, 56, 60). Une corrélation négative avec la survie a été observée. Un taux supérieur aux valeurs usuelles de l’ACE préopératoire était associé à une survie faible. Dans l’étude de Slentz (63), 428 sujets opérés d’un adénocarcinome colorectal (Dukes B et C) ont été suivis pendant au moins 10 ans. Leur taux de survie à 5 ans était significativement plus élevé chez les patients ayant un taux d’ACE pré-opératoire normal (< 5ng/mL) comparé à ceux avec un taux d’ACE pré-opératoire supérieur à 5 ng/mL : 64 % versus 53 %, p < 0,05. Dans l’étude de Wang (59) incluant 318 patients (Dukes A à D), ces taux de survie étaient de 85 % versus 55 %, p < 0,05.
À un stade clinique égal, la survie était meilleure lorsque le taux de l’ACE préopératoire était faible (1, 58-60, 62-64).
Si l’ACE a une valeur pronostique indiscutable, il n’y a pas à ce jour de données évaluant son influence sur l’indication d’une thérapeutique ultérieure et en particulier d’un traitement adjuvant.

Le groupe de travail a recommandé de ne pas doser l’ACE dans le bilan initial d’un cancer colorectal. Même s’il a une valeur pronostique, aucune donnée de la littérature ne suggère le recours ou non au dosage de l’ACE pour décider d’une thérapeutique et en particulier l’indication d’un traitement adjuvant.

Tableau 9. Incidence de l’élévation du taux sérique de l’ACE en préopératoire et valeurs moyennes de ce taux selon le stade de Dukes, dans le cancer colorectal.

  Auteurs Classification de Dukes
A
% (n)

m + sd

B
% (n)

m + sd

C
% (n)

m + sd

D
% (n)

m + sd

Seuil ng/mL

Wanebo, 1978(56)


Wolmark, 1984(57)


Filella, 1994(58)


Wang, 1994(59)


Chiang, 1994(60)


Alvarez, 1995(53)


Fernandez-Fernandez,
1995(48)


Carpelan-Holmström, 1995(49)


Von Kleist, 1996(50)


Filella, 1996(51)

4 (58)
---

--- (119)
3,9 + 0,6

---


0 (11)
---

0 (15)
---

33 (10)
4,9 + 0,9


--- (11)
3,3 + 1,8



26 (39)
---

38 (24)
---

53 (19)
9,0 + 7,0

5 (51)
---

--- (293)
9,3 + 1,4

42 (111)
7,2 + 11,6

32 (160)
---

34 (252)
---

49 (37)
22,9 + 7,7

--- (53)
11,4 + 19,3


32 (100)
---

23 (24)
---


49 (45)
15,0 + 30,4

44 (63)
---

--- (413)
32,1 + 8,9


59 (96)
11,8 + 18,4

48 (112)
---

49 (156)
---

48 (46)
31,4 + 10,4


--- (40)
19,0 + 102,4



38 (60)
---

41 (42)
---

53 (45)
28,6 + 52,0
65 (31)
---

--- (120)
251,0 + 84,0

---


79 (35)
---

70 (43)
---

--- (7)
39,3 + 13,3

--- (23)
619,4 + 2067,6



77 (61)
---

69 (29)
---

80 (49)
478 ,2 + 917,8
5


2,5


3,5


5


5


5


---



5


4


4,5

n : nombre total de patients dans la classe, m+sd : valeur moyenne + écart type de l’ACE,
--- : donnée non précisée dans l’article.

2.1.4 Surveillance après traitement initial

2.1.4.1 Évaluation postopératoire 

Après traitement chirurgical à visée curative d’un cancer colorectal, le taux de l’ACE se normalise en 4 à 6 semaines (65-69). Au-delà de 6 semaines, la persistance d’un taux élevé après le traitement chirurgical est un signe d’une maladie persistante locale ou métastatique. Ceci s’applique aussi bien à la résection du cancer colorectal primitif qu’à la résection des métastases.
L’ACE est utile pour prédire le succès de la résection hépatique d’une métastase d’un cancer colorectal (61, 70). Dans l’étude de Hohenberger (61), la normalisation du taux de l’ACE après résection d’une métastase hépatique était corrélée à une survie globale ou sans rechute plus longue.
En cas de chimiothérapie adjuvante, un taux élevé de l’ACE peut persister au-delà de 6 semaines. Dans l’étude de Moertel (71), parmi 253 patients sans maladie évolutive apparente, 21 % sous 5FU-levamisole avaient un taux d’ACE > 5ng/mL (au-delà de 6 semaines) du fait d’une hépatotoxicité.

Après un geste chirurgical à visée curative, une valeur élevée de l’ACE au-delà de 6 semaines est en faveur de la persistance de tissu tumoral. Ceci peut amener à une modification de l’attitude thérapeutique. Il y a un accord professionnel en faveur d’un dosage de l’ACE en postopératoire.

2.1.4.2 Détection d’une reprise évolutive

L’intérêt du dépistage des reprises évolutives réside dans la possibilité d’en pratiquer la résection avec pour objectif, un gain de survie. Lors de la surveillance ultérieure, après normalisation, la constatation à plusieurs dosages successifs d’un taux élevé de l’ACE témoigne le plus souvent d’une reprise évolutive avec une spécificité variant de 84 % à 97 % et une sensibilité entre 55 % et 97 % (52, 59, 60, 71, 72) (tableau 10).
L’augmentation de l’ACE n’a pas une valeur prédictive fiable sur le type d’évolution, même s’il a été décrit qu’une croissance lente des taux de l’ACE témoignait d’une récidive locale et qu’une croissance rapide atteignant des valeurs très importantes suggérait une dissémination métastatique (60, 66).

Tableau 10. Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives du taux sérique de l’ACE dans le dépistage des récidives du cancer colorectal.

  Auteurs, années

Se

Sp

VPP

VPN

Taux de référence ng/mL

Wang, 1994 (59)
Chiang, 1994 (60)
Moertel, 1993 (71)
McCall, 1994 (72)
Kim, 1995 (52)

97,0
64,5
59,0
58,0
55,0
88,0
96,9
84,0
93,0

91,3
84,0
-
72,0
79,0
61,1
99,0
-
75,0
83,0
89,0
5
5
5
5
6
Extrêmes

55,0-97,0

84,0-96,9

61,1-84,0

75,0-99,0

5 - 6

Se = sensibilité, Sp = Spécificité, VPP = valeur prédictive positive, VPN = valeur prédictive négative, - = non précisé dans l’article

McCall (72) a suivi 311 patients de stade A à C de la classification de Dukes pendant 3 ans après résection curative de leur cancer colorectal, par des dosages répétés d’ACE. Une récidive a été observée chez 32 % des patients dont 58 % avaient une élévation du taux d’ACE. L’élévation de l’ACE a précédé, en moyenne de 6 mois (1-30 mois), le diagnostic clinique de la récidive.
Dans ce contexte clinique, l’intérêt des interventions exploratrices (second-look operation) décidées devant une élévation du taux sérique de l’ACE, sans que la récidive ne soit diagnostiquée, n’a pas été définitivement démontré.
Dans une étude rétrospective non randomisée (71), parmi 29 laparotomies exploratrices décidées d’après le taux de l’ACE, 8 (28 %) n’ont pas dépisté de récidive et 4 (14 %) ont permis une résection à visée curative.
De plus, un essai randomisé coordonné par J. Northover (sous l’égide du Cancer Research Campaign et du US National Institute of Health) dont le but était d’évaluer l’intérêt de l’ACE dans le suivi des patients opérés d’un cancer colorectal, est en cours de publication (1, 73, 74). Cet essai a débuté en 1982 et s’est terminé en 1993. La surveillance post-opératoire des patients a été effectuée par des dosages mensuels de l’ACE. Les patients ayant une augmentation de l’ACE ont été randomisés en deux groupes :
- groupe I : le clinicien était informé de l’élévation des taux sériques de l’ACE et encouragé à faire une laparotomie exploratrice (second-look surgery) même si le bilan était négatif ;
- groupe II : le praticien n’était pas informé des taux de l’ACE, le patient était suivi cliniquement.
Un troisième groupe était constitué des patients sans augmentation de l’ACE. Nous ne disposons que de résultats préliminaires sous forme de lettre de réponse à d’autres écrits. Malgré un nombre significativement plus important de réintervention à visée curative dans le groupe I, il n’a pas été observé de différence significative en terme de survie chez les patients des groupes I et II qui ont eu une réintervention (1, 73).

La surveillance postopératoire par dosages répétés d’ACE n’est pas recommandée, en dehors d’essais prospectifs. Si cette surveillance peut permettre le dépistage des récidives et un traitement précoce de la maladie évolutive, il n’est pas démontré qu’elle permette de proposer une stratégie qui améliore la survie de façon significative.

2.1.5 Le Suivi du traitement palliatif d’une reprise évolutive

Plusieurs études (1, 75, 76), toutes avec un petit nombre de patients, ont montré une corrélation entre les taux de l’ACE et la réponse au traitement des métastases. Dans l’étude de Noda et coll. (75), le taux de l’ACE, 2 mois après le début d’une chimiothérapie par le 5-FU, avait diminué significativement chez les sujets en rémission complète ou partielle. La durée de survie de ces patients était plus longue.
Une étude australienne (76) incluant 33 patients ayant une métastase hépatique traitée par cryothérapie associée ou non à une chimiothérapie intra-artérielle, a montré qu’une diminution des taux de l’ACE postopératoire était significativement associée à une survie plus longue.

Les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure en 1997 à l’intérêt de l’ACE dans le suivi thérapeutique d’une reprise évolutive.

2.2 Le CA 19-9

Le carbohydrate-antigen 19-9 est appelé aussi GICA (Gastro Intestinal Carbohydrate Antigen). Le CA19-9 est une sialoglycoproteïne de structure proche du groupe sanguin Lewis a. C’est un déterminant antigénique porté par une protéine de type mucine dans le sérum. Il a été défini par un anticorps monoclonal, le 1116 NS19, préparé contre des cellules issues d’un cancer rectocolique humain (la lignée SW 1116).
La plupart des méthodes actuelles de dosage du CA19-9 utilisent cet anticorps monoclonal. Le dosage du CA19-9 s’effectue souvent par une méthode immunométrique, fondée sur le principe du " sandwich ". La limite supérieure de la normale généralement admise est de 37 U/mL (1, 55, 77). Le CA19-9 est un marqueur très utilisé pour le cancer du pancréas (1).
Les causes de variations physiologiques du CA19-9 sont rares. Le CA19-9 n’est pas influencé par le tabagisme (77). Par contre, d’autres affections bénignes hépatobiliaires et pancréatiques, ou malignes (pancréatique, hépatocellulaire, gastrique, colorectale, mammaire, bronchique, ovarienne) peuvent s’associer à une élévation du CA19-9 (1, 55, 77).

2.2.1 Intérêt du CA 19-9 dans le cancer colorectal : revue de la littérature

Le taux de CA19-9 était élevé dans 17 % à 32,7 % des cancers colorectaux (78-80). Le taux et l’incidence d’élévation de ce marqueur étaient corrélés avec le degré d’extension (48, 50, 53, 79, 81) avec une sensibilité plus grande chez les patients en phase métastatique (79). La sensibilité du CA19-9 était toujours inférieure à celle de l’ACE à tous les stades de la maladie (50, 80).
Dans une analyse multivariée, Diez et coll. (80) ont montré que le CA19-9 était un indicateur pronostique indépendant de la classification de Dukes, de la localisation de la tumeur, du sexe, de l’âge et du taux d’ACE. La survie des patients ayant un CA19-9 élevé était significativement plus mauvaise comparée à celle des patients dont le taux de CA19-9 était normal (79).
L’augmentation du CA19-9 au cours de la surveillance après normalisation des taux permet de suspecter l’apparition d’une récidive ou d’une métastase d’un cancer colorectal (1). Quatre vingt seize parmi 370 patients suivis après résection de leur cancer colorectal ont eu une rechute. Une élévation du taux du CA19-9 a été observée chez 48 % des patients. Une augmentation progressive du CA19-9 supérieure à 48 U/mL a été observée chez 25 % des patients avant le diagnostic clinique de la rechute survenue en moyenne 3 mois plus tard. Par contre, l’ACE était anormal dans 84 % des rechutes. Une augmentation progressive du taux d’ACE a été observée chez 75 % des patients avant le diagnostic clinique de la récidive. L’association des deux marqueurs n’améliorait pas les performances de l’ACE seul (78).
Le rôle du CA19-9 et de l’ACE comme indicateurs pronostiques et d’une réponse au traitement du cancer colorectal métastatique a été analysé. L’analyse univariée a montré une corrélation significative de la survie avec le CA19-9 et l’ACE. Mais l’analyse multivariée a montré que seule l’élévation du taux du CA19-9 était un facteur pronostique de la survie. L’ACE par ailleurs, était corrélé à la réponse thérapeutique (82).

En 1997, les données sont insuffisantes pour recommander le CA 19-9 pour le dépistage, le diagnostic, la surveillance ou le suivi du traitement des patients.
Les recommandations du groupe de travail devront être actualisées selon les conclusions de la conférence de consensus : " Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du colon " (janvier 1998).

 

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Nous remercions l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé (ANAES) de nous avoir autorisés à reproduire ce texte extrait des recommandations et références médicales 1997. L'ensemble des textes de recommandations et références médicales 1997 sont édités par l'ANAES dans un recueil que vous pourrez acquérir auprès de l'ANAES - Service Communication et Diffusion - 159, rue Nationale - 75640 PARIS CEDEX 13